Introducción y objetivos
La esquizofrenia es una enfermedad crónica y discapacitante que afecta drásticamente la calidad de vida y la interacción social de los pacientes. Es frecuente observar deterioro cognitivo, del funcionamiento global y de la personalidad. Se caracteriza por la presencia de síntomas positivos y negativos; estos últimos se correlacionan con el deterioro social, laboral y cognitivo. Las opciones terapéuticas son variadas y en la actualidad, ante el diagnóstico de esquizofrenia, se considera que los antipsicóticos atípicos administrados por vía oral son las drogas de primera línea. Asimismo, los antipsicóticos atípicos deben considerarse en pacientes tratados con antipsicóticos típicos que presentan efectos adversos intolerables o recaídas. El presente artículo se realizó con el objetivo de brindar recomendaciones para el empleo óptimo del aripiprazol para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.
Opciones terapéuticas
La mayoría de los pacientes esquizofrénicos requiere un tratamiento antipsicótico a largo plazo. De acuerdo con la hipótesis dopaminérgica de esta enfermedad, los síntomas positivos se deben a un exceso de dopamina subcortical, en tanto que los síntomas negativos y cognitivos se relacionan con la disminución de dopamina a nivel cortical. Todos los antipsicóticos atípicos provocan cierto nivel de inhibición de los receptores dopaminérgicos; no obstante, la mayoría no son selectivos y actúan sobre otros receptores como los serotoninérgicos e histaminérgicos, lo cual resulta en la aparición de efectos adversos. Además, la gran afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 puede ocasionar hiperprolactinemia y síntomas extrapiramidales.
Aripiprazol
Es un agente atípico nuevo, agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A que, ante el aumento del nivel de dopamina, se comporta como antagonista; en cambio, la disminución de este nivel se asocia con una actividad de agonismo relativo. Este efecto estabilizador tendría un valor terapéutico especial, dado que permitiría el alivio de los efectos adversos relacionados con el bloqueo dopaminérgico. El aripiprazol es el único antipsicótico disponible que actúa como agonista parcial de los receptores D2. Existen presentaciones de 10 mg, 15 mg o 30 mg. Su absorción oral es adecuada y alcanza el pico de concentración plasmática en 3 a 5 horas. Se elimina por metabolismo hepático, que involucra a las enzimas del sistema citocromo P450, CYP2D6 y CYP3A4. La vida media de eliminación es de aproximadamente 75 horas.
Eficacia clínica
De acuerdo con los estudios clínicos existentes, el aripiprazol tiene una eficacia clínica similar a la de los antipsicóticos existentes. Provoca mejorías significativas de los síntomas positivos, negativos, cognitivos y depresivos de los pacientes esquizofrénicos.
En los estudios sobre tratamiento a corto plazo se informó una mejoría de los síntomas positivos y negativos similar a la observada luego de la administración de haloperidol y risperidona. Por ejemplo, en un estudio efectuado a doble ciego de 4 semanas de duración, realizado en pacientes que cursaban una exacerbación aguda de su enfermedad, tanto el aripiprazol como la risperidona resultaron significativamente mejores que el placebo. En un metaanálisis en el que se incluyeron 4 estudios de 4 a 6 semanas de duración, el aripiprazol se asoció con un comienzo de acción rápido. Las mejorías en comparación con el placebo se observaron desde la primera semana de tratamiento.
Respecto del cambio de otro antipsicótico por aripiprazol, se llevó a cabo un estudio de 8 semanas de duración en el que se evaluaron estrategias diferentes de cambio de medicación. Las estrategias evaluadas fueron comienzo del tratamiento con 30 mg/día de aripiprazol e interrupción inmediata del antipsicótico anterior, inicio de la terapia con 30 mg/día de aripiprazol mientras se disminuye gradualmente la dosis del antipsicótico anterior o aumento paulatino de la dosis de aripiprazol durante 2 semanas hasta llegar a 30 mg/día mientras se disminuye la dosis del antipsicótico anterior. Luego del cambio del tratamiento previo por aripiprazol, se observaron mejorías continuas y progresivas en los 3 grupos. En consecuencia, cualquiera de las estrategias de cambio de la monoterapia antipsicótica resulta segura.
Se llevó a cabo un estudio naturalístico sobre la eficacia del aripiprazol en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. El cambio del antipsicótico por aripiprazol resultó en mejoría continua. Además, la mayoría de los pacientes prefirió el aripiprazol en lugar del antipsicótico anterior. En estudios a largo plazo sobre la terapia de mantenimiento y la prevención de recaídas se halló que el aripiprazol tiene eficacia sostenida en pacientes esquizofrénicos. Asimismo, se informó una eficacia similar entre el haloperidol y el aripiprazol para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos que sufrieron una recaída aguda. Por último, se halló una eficacia similar a largo plazo entre el aripiprazol y la olanzapina.
Seguridad y tolerabilidad
No es necesario realizar una evaluación en particular al administrar aripiprazol. Se recomienda efectuar una evaluación básica de rutina. Según los datos publicados hasta el momento, la droga es bien tolerada tanto para el tratamiento agudo como el de mantenimiento. Si bien se informó una incidencia de efectos adversos similar a la del placebo, también se halló una incidencia superior de insomnio, temblor, nauseas, vómitos y acatisia. En general, estos efectos adversos fueron leves a moderados y transitorios. También se informó la aparición de cefaleas, agitación y ansiedad.
El aripiprazol provoca aumento ponderal mínimo o nulo tanto al ser administrado en forma aguda como crónica. En general, no afecta los niveles de prolactina, lo cual coincide con su perfil de acción sobre los receptores D2. La incidencia de síntomas extrapiramidales asociada con la administración de aripiprazol sería similar a la relacionada con placebo.
Asimismo, se halló una incidencia significativamente inferior en comparación con el haloperidol. En cuanto a otros efectos adversos, el haloperidol tiene un potencial mínimo de sedación, no prolonga el intervalo QTc ni alteraría el perfil lipídico o glucídico.
Indicaciones
El aripiprazol fue autorizado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Su eficacia sería al menos similar a la de los demás antipsicóticos, aunque tiene mejor perfil de efectos adversos, que lo convierte en una opción adecuada como primer tratamiento o en caso de efectos adversos intolerables. Al igual que el resto de los antipsicóticos atípicos, la droga sería adecuada para el inicio del tratamiento en caso de episodio agudo de esquizofrenia. No obstante, debido a la ausencia de efectos sedativos se deberá combinar con una benzodiazepina si se requiere sedación. También existen datos a favor de la eficacia de la administración intramuscular de aripiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia aguda. Esto se observó en pacientes que cursaban un episodio de agitación, sin sedación ni dolor en el sitio de inyección.
En cuanto al tratamiento de los pacientes que cursan un primer episodio de esquizofrenia, los datos son escasos. En un estudio reciente se halló seguridad y tolerabilidad adecuada y una mejoría clínicamente significativa en aproximadamente el 60% de los pacientes. En consecuencia, el aripiprazol tendría un perfil de eficacia similar al de otros agentes. Los pacientes que cursan el primer episodio psicótico responden mejor a los antipsicóticos, pero también son más sensibles a sus efectos adversos. En consecuencia, el aripiprazol sería especialmente beneficioso en esta población. En cuanto al tratamiento de los pacientes con esquizofrenia resistente, sólo existen datos preliminares. Hasta el momento, la droga de elección en estos casos es la clozapina.
Inicio del tratamiento con aripiprazol
Se recomienda iniciar y continuar el tratamiento con 15 mg/día de la droga; ésta es la dosis apropiada para la gran mayoría de los pacientes. No obstante, en caso de un primer episodio psicótico, se recomienda la administración inicial de 10 mg/día. Si esta dosis es bien tolerada durante los primeros 7 días, podrá aumentarse. La droga se puede administrar en una toma diaria y los alimentos no modifican su absorción.
El aripiprazol no debe combinarse con otros antipsicóticos, excepto durante un plan de cambio de medicación. En estos casos, la dosis inicial será de 15 mg/día, a menos que se requiera una dosis menor por otros motivos. La titulación deberá realizarse durante 2 a 6 semanas. Si el paciente recibía tratamiento con drogas de depósito, se recomienda iniciar la terapia con 15 mg/día de aripiprazol inmediatamente luego de suspender el esquema previo. El cambio de medicación lento tiene la ventaja de disminuir los efectos adversos relacionados con la abstinencia. Si el antipsicótico administrado con anterioridad era sedativo, se recomienda evaluar la aparición de insomnio.
En los pacientes de más de 65 años se recomienda iniciar el tratamiento con 10 mg/día, dado que existe una susceptibilidad superior a todos los efectos adversos de las drogas. Asimismo, debe tenerse en cuenta que el aripiprazol tiene un perfil de acción similar al de la risperidona y la olanzapina, que pueden aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes ancianos; en consecuencia, se debe prescribir con precaución en estos casos. No se evaluaron los efectos del aripiprazol en pacientes menores de 18 años; de utilizarlo, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis menores de 15 mg/día.
Respecto de la eficacia del aripiprazol en pacientes con agitación, al igual que otros antipsicóticos, la droga tiene un efecto tranquilizante sin ocasionar sedación. Si el paciente acepta tomar medicación por vía oral se sugiere considerar la administración de aripiprazol para el tratamiento de la agitación. Si se requiere sedación, deberá agregarse una benzodiazepina.
Tratamiento de los efectos adversos del aripiprazol
Los efectos adversos más frecuentes del aripiprazol son las cefaleas, el insomnio, las náuseas, los vómitos y la acatisia. La mayoría de estos efectos son leves a moderados y transitorios y pueden solucionarse con medidas simples. Si los efectos adversos gastrointestinales son significativos, la primera medida será tomar el aripiprazol luego de las comidas; si esto fracasa, debe considerarse la disminución de la dosis. En los casos más graves puede ser necesario administrar un antiemético, aunque debido a la posible interferencia con la acción farmacológica del aripiprazol, debe preferirse un antihistamínico o un antagonista serotoninérgico 5-HT3.
Los efectos adversos neurológicos, como los síntomas extrapiramidales, pueden tratarse sintomáticamente. No obstante, los síntomas del tipo de la acatisia requerirán la disminución de la dosis y la administración de un beta bloqueante o una benzodiazepina. El bajo potencial sedativo del aripiprazol puede ser beneficioso a largo plazo. No obstante, los pacientes que inician el tratamiento pueden presentar insomnio, en especial si recibían un antipsicótico sedativo con anterioridad. En esos casos puede recomendarse la toma matutina, la evitación de estimulantes y las pautas de higiene del sueño. Como última opción, se administrará un hipnótico a corto plazo. Debido a que el aripiprazol tiene una vida media prolongada, es improbable la aparición de síndrome de abstinencia.
Resultados del tratamiento a largo plazo
De acuerdo con lo informado en diversos estudios, el aripiprazol tiene una eficacia a largo plazo similar a la del haloperidol sobre los síntomas positivos y el puntaje total de la Positive and Negative Syndrome Scale, entre otras escalas. No obstante, también se informó la superioridad del aripiprazol en comparación con el haloperidol respecto de la mejoría de los síntomas negativos y depresivos.
Inducción de la adhesión al tratamiento
La elección del antipsicótico debe hacerse junto con el paciente, lo cual incluye brindar información sobre los efectos adversos y beneficiosos de cada droga. Esto mejorará la adhesión al tratamiento a largo plazo. Además, es importante que el paciente prefiera el tratamiento actual ante el tratamiento pasado. De acuerdo con lo informado por el US BETA naturalistic switch study, luego de 8 semanas de tratamiento, la mayoría de los pacientes prefieren el aripiprazol en lugar de los antipsicóticos anteriormente recibidos.
Se recomienda diseñar un plan de atención individualizado para cada paciente, que debe ser integral e incluir la farmacoterapia, la psicoterapia, el apoyo social y el plan ante una emergencia. Cada integrante del equipo de atención puede formar parte de la educación del paciente respecto del tratamiento farmacológico. Es necesario que el paciente pueda expresar sus sentimientos respecto de su enfermedad y tratamiento con total libertad.
Al prescribir aripiprazol es fundamental explicar la naturaleza transitoria de los efectos adversos del tratamiento para que no se interrumpa. También es útil sugerir estrategias para contrarrestarlos o prescribir fármacos adicionales para disminuirlos. Asimismo, deben discutirse las ventajas del aripiprazol en términos de control sintomático y calidad de vida.
Combinación con otras drogas
El aripiprazol puede prescribirse simultáneamente con otros fármacos empleados para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. No obstante, no se recomienda la combinación con otros antipsicóticos, excepto durante el cambio de medicación. En caso de prescripción de fluoxetina o paroxetina, se recomienda la disminución de la dosis de aripiprazol, dado que pueden aumentar los niveles de la droga. Si se administra litio o divalproato no será necesario ajustar la dosis. En cambio, al prescribir carbamazepina, la dosis de aripiprazol deberá aumentarse hasta 30 mg/día, ya que aumentará su catabolismo hepático. No existen inconvenientes respecto de la combinación de aripiprazol con benzodiazepinas.
Efectos del aripiprazol en caso de comorbilidad entre esquizofrenia y otros trastornos
El aripiprazol puede ser útil en caso de comorbilidad con abuso de sustancias, dado que es un agonista parcial D2. Puede disminuir el deseo de consumo de estimulantes dopaminérgicos, aunque los datos al respecto son escasos. No es necesario ajustar la dosis de aripiprazol en pacientes tabaquistas. En caso de cardiopatía o factores de riesgo cardiovasculares, la droga puede administrarse, ya que sus efectos sobre el intervalo QTc son similares al placebo. Debido a que la droga es un antagonista alfa1 adrenérgico, puede aumentar los efectos de algunos antihipertensivos. El uso de aripiprazol puede ser útil en pacientes obesos ya que ocasiona aumento ponderal mínimo. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas.
Resumen
El aripiprazol es el único agonista parcial dopaminérgico existente para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Su eficacia es total, dado que actúa sobre los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la enfermedad. Asimismo, tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad ventajoso en comparación con otros antipsicóticos atípicos. Su uso apropiado y prudente puede mejorar la calidad de vida y el resultado del tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.