El problema clínico

La hipocalcemia, definida como valores séricos bajos del calcio total corregido por la albúmina, o el calcio ionizado, es un problema clínico común y tiene muchas causas posibles. En general, la hipocalcemia es el resultado de la secreción inadecuada de parathormona (PTH) o de la activación del receptor, de un aporte insuficiente de vitamina D o de la actividad del receptor de vitamina D, del metabolismo anormal del magnesio o de situaciones clínicas en las cuales influyen diversos (por ej., pancreatitis, sepsis y enfermedades críticas).

La hipocalcemia puede presentarse en forma grave como tetania, convulsiones, alteración del estado mental, insuficiencia cardíaca congestiva refractaria, o estridor. La duración, la gravedad y la velocidad del desarrollo de la hipocalcemia determinan la presentación clínica.

Los síntomas neuromusculares son los más prominentes (calambres musculares, movimientos espasmódicos; adormecimiento y parestesias peribucales o de las extremidades; espasmo laríngeo, broncoespasmo y aun, convulsiones).

Otras complicaciones incluyen cataratas prematuras, seudotumores cerebrales y calcificaciones de los ganglios basales. La función cardíaca puede estar afectada y se manifiesta por un intervalo QT prolongado corregido por la frecuencia cardíaca en el electrocardiograma y, en casos raros, depresión de la función sistólica e insuficiencia cardíaca. Si el trastorno es crónico, los pacientes con niveles muy bajos de calcio iónico pueden estar asintomáticos.

Figura 1, vea el original en NEJM

Control del metabolismo mineral por la PTH

Los niveles de Ca iónico (Ca2+) están estrechamente controlados por la acción de la PTH y la 1,25 dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D). Tanto la velocidad como la magnitud de los cambios en la concentración del Ca2+ sérico son detectados por los receptores extracelulares sensibles al Ca (CaSRs) expresados en las células paratiroides. Cuando los niveles de Ca2+ disminuyen, se estimula la liberación de PTH. Por el contrario, cuando los niveles de Ca2+ aumentan, la secreción de PTH se suprime. La PTH estimula la reabsorción ósea, con la consiguiente liberación de Ca y P (PO43−) a la circulación. En el riñón, la PTH estimula la reabsorción renal de Ca y promueve la excreción de P. También favorece la conversión de la 25-hidroxivitamina D (25[OH]2D), la cual aumenta el transporte transepitelial de Ca y PO43− mediante la acción de las células intestinales. Asimismo, estos pasos normalizan los niveles de Ca2+ en el riñón y reajustan los niveles de PO43− sérico a los límites normales. Cuando las acciones de la PTH están reducidas o anuladas, se alteran todos los pasos posteriores que mantienen la hemostasia, dando como resultado la hipocalcemia y la hiperfosfatemia.

ESTRATEGIAS Y EVIDENCIAS

Diagnóstico diferencial

El hipoparatiroidismo causa hipocalcemia debido a que la secreción de PTH es inadecuada para movilizar el calcio del hueso, reabsorber el calcio en el nefrón distal y estimular la actividad renal de la 1a-hidroxilasa. Como resultado, se produce una deficiencia de la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2 vitamina D) generada por la eficiente absorción intestinal de calcio.

En general, el hipoparatiroidismo adquirido es el resultado de la extirpación inadvertida de las glándulas paratiroides o el daño irreversible de las mismas. Lo más común es la interrupción del aporte sanguíneo durante la tiroidectomía, la paratiroidectomía o la disección radical del cuello. Las definiciones de hipoparatiroidismo posquirúrgico permanente varían, pero la más aceptada es “la insuficiencia de PTH para mantener la normocalcemia durante los 6 meses posteriores a la cirugía.” Se calcula que el hipoparatiroidismo ocurre en el 0,5-6,6% de las tiroidectomías, siendo esta tasa aún más elevada en algunas series de casos. Pero en algunos centros especializados no supera el 1,6%. Depende de la experiencia del cirujano, la extensión de la resección tiroidea y de los ganglios en el cáncer, pero la enfermedad tiroidea subyacente, con bocio subesternal, cáncer o enfermedad de Graves, aumenta el riesgo. El riesgo también aumenta si una o más glándulas paratiroides no son identificadas durante la operación y si el procedimiento quirúrgico es una reoperación.

La reserva secretoria paratiroidea es amplia, de manera que el hipoparatiroidismo se manifieste debe producirse un daño considerable. Se calcula que la presencia de una sola glándula normal alcanza para mantener los niveles de PTH y la homeostasis cálcica. La destrucción inmunológica de las glándulas paratiroideas puede ser aislada o formar parte de un síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1). El hipoparatiroidismo también puede estar causado por la acumulación de hierro en las glándulas paratiroides (hemocromatosis o talasemia tratada con transfusiones) o cobre (enfermedad de Wilson) o, en casos raros, por el tratamiento con I131 por una enfermedad tiroidea o la infiltración metastásica tumoral de las glándulas paratiroideas.

La depleción o el exceso de magnesio puede causar hipocalcemia debido a la provocación de un hipoparatiroidismo funcional. El Mg es esencial para la secreción de PTH y la activación del receptor de PTH. En la hipomagnesemia, los niveles de PTH son inapropiadamente bajos o están en el límite inferior normal, en presencia de hipocalcemia leve, porque la paratiroides es incapaz de secretar hormona suficiente, y las respuestas del riñón y del esqueleto a la PTH están atenuadas.

En casos raros, cuando se administra Mg por vía parenteral (por ej., el tratamiento tocolítico) o se acumula en presencia de insuficiencia renal, aumentando sus niveles, la secreción de PTH es inhibida. El Mg, como el Ca, puede activar los receptores extracelulares de Ca y suprimir la liberación de PTH. Una vez que se corrige la magnesemia, se reanuda la capacidad de secreción de la PTH y la respuesta correspondiente.

Los trastornos genéticos también deben ser considerados como causas posibles de hipocalcemia (síndrome de DiGeorge o velocardiofacial; el hipoparatiroidismo familiar por disgenesia de las glándulas paratiroides; el síndrome hipoparatiroidismo, retardo y dismorfismo; trastornos por defectos genéticos mitocondriales).

Evaluación

La causa de la hipocalcemia ya puede ser sospechada por la historia del paciente: el antecedente de cirugía del cuello puede indicar el compromiso de las glándulas paratiroides; antecedentes familiares de hipocalcemia pueden indicar una causa genética. La presencia de otras endocrinopatías autoinmunes (por ej., insuficiencia suprarrenal) o la candidiasis hace sospechas un síndrome poliendocrino autoinmune de tipo 1. La inmunodeficiencia y otros defectos congénitos orientan hacia el síndrome de DiGeorge.

El examen físico debe incluir la evaluación de la irritabilidad neuromuscular buscando la positividad de los signos de Chvostek (contracción ipsilateral del labio superior por espasmo muscular al percutir la mejilla 2 cm por delante de la arcada zigomática) y Trousseau (espasmo de la mano al inflar el manguito del esfigmomanómetro alrededor del brazo durante 3 minutos, por encima de la presión sistólica). El examen de la piel es importante ya que la presencia de una cicatriz quirúrgica en la piel del cuello revela una cirugía previa; la candidiasis y el vitiligo son sugestivos de APS-1 y el bronceado generalizado con signos de enfermedad hepática puede hacer sospechar una hemocromatosis. La falta de crecimiento, las anomalías congénitas, la caída del cabello o el retardo pueden representar enfermedades genéticas.

Las pruebas de laboratorio incluyen determinaciones en suero del Ca total y el Ca iónico, albúmina, P, Mg, creatinina, PTH intacta y 25-hidroxivitamina D (25[OH] vitamina D). El Ca total corregido por la albúmina se calcula de la siguiente manera:

Ca total corregido = Ca total + 0,8 (4,0 – albúmina sérica)

En esta fórmula, el Ca se expresa en mg/dL y la albúmina en g/dL. Se diagnostica hipoparatiroidismo cuando el nivel de PTH es normal o inapropiadamente bajo en un paciente con Ca total y Ca iónico corregido por la albuminemia en niveles subnormales, luego de haber descartado la hipomagnesemia. El P sérico está comúnmente elevado o en el límite superior normal. Los datos de laboratorio de los pacientes con seudohipoparatiroidismo recuerdan a los de los pacientes con hipoparatiroidismo (hipocalcemia con hiperfosfatemia), pero tienen niveles elevados de PTH.

Puede ser difícil descartar la hipomagnesemia como causa o cofactor de una hipocalcemia, porque el Mg sérico puede ser normal, aún cuando los depósitos de Mg estén reducidos. Sin embargo, una vez que esta depleción empeora, los niveles séricos disminuyen hasta niveles subnormales. En general, si el trastorno primario es la depleción de Mg, la calcemia sólo está un poco elevada. La PTH intacta suele ser detectable pero en niveles inapropiadamente bajos.

La medición de la vitamina D 25 (OH) es esencial para descartar la deficiencia de vitamina D como causa o contribuyente de la hipocalcemia. En la deficiencia de vitamina D clásica, los niveles de PTH intacta están elevados, y la fosfatemia es baja o en el límite inferior normal, en un marcado contraste con los niveles elevados en el hipoparatiroidismo. La determinación de la vitamina D 1,25 (OH)2 no suele ser necesaria en la evaluación inicial de los pacientes con hipoparatiroidismo. Las mediciones en orina del Ca, Mg y creatinina en una muestra de 24 horas puede también ayudar al diagnóstico de hipoparatiroidismo. Tanto en la hipocalcemia por hipoparatiroidismo como en la deficiencia de vitamina D el Ca urinario puede estar disminuido. En los pacientes con hipocalcemia por mutaciones en el receptor del Ca extracelular, la relación del Ca con la creatinina urinarios en una muestra de 24 horas es mucho más elevada que en los pacientes con otros tipos de hipoparatiroidismo (valor medio en un estudio: 0,362 vs. 0,093) y más, como en los controles con normocalcemia (0,331). Si se detecta una deficiencia de Mg, es útil determinar el Mg en orina de 24 horas antes de iniciar la repleción. Los niveles elevados o detectables en orina indican que la causa de la hipomagnesemia es la pérdida renal, dado que el riñón debe conservar el Mg cuando los depósitos están deprimidos.

Pueden ser necesarias pruebas especiales para establecer la causa del hipoparatiroidismo: determinación de la secuencia genética del receptor extracelular de Ca, el gen GATA3, o la proteína reguladora autoinmune; microensayos o fluorescencia por hibridación in situ para el diagnóstico del síndrome de DiGeorge, y otras determinaciones hormonales para el diagnóstico del APS-1. En muchos casos, está indicada la interconsulta con el pediatra, el endocrinólogo o el genetista.

Tratamiento y control clínico

El objetivo terapéutico es el control de los síntomas y la disminución de las complicaciones. La urgencia del tratamiento de los pacientes con hipocalcemia está dada por la naturaleza y la gravedad de los síntomas, y el nivel de calcemia. Las convulsiones, el laringoespasmo, el broncoespasmo, lainsuficiencia cardíaca y la alteración del estado mental requieren el tratamiento intravenoso con calcio, aun si la hipocalcemia es leve (7 a 8 mg/dL). En tales casos, la disminución de la calcemia pudo haber precipitado los síntomas, y con el tratamiento intravenoso los pacientes suelen tener un alivio inmediato e importante de los síntomas. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva por hipocalcemia crónica requieren un tratamiento médico adicional (oxigenoterapia y diuréticos).

Estos pacientes también deben ser tratados con calcio intravenoso, aunque los síntomas cardíacos pueden resolverse más lentamente. Las inyecciones de calcio intravenoso elevan transitoriamente la calcemia. La infusión continua alivia totalmente los síntomas y permite alcanzar niveles de Ca iónico seguros y estables, usualmente por encima de los 4 mg/dL.

Para monitorear el tratamiento, el Ca iónico debe medirse con frecuencia (cada 1-2 horas) mientras se va ajustando la velocidad de la infusión hasta que el paciente se estabiliza. Luego, las determinaciones se harán cada 4 a 6 horas. La recurrencia de los síntomas de hipocalcemia puede indicar la necesidad de aumentar la velocidad de la infusión y debe estar simultáneamente correlacionada con los valores de Ca iónico, para evaluar el progreso del tratamiento. El tratamiento con Ca oral y vitamina D se debe iniciar tan pronto como se pueda. Las infusiones intravenosas se van disminuyendo en forma escalonada, en un lapso de 24 a 48 horas o más, mientras se ajusta el tratamiento oral.

Los pacientes con hipocalcemia (por ej., <7 mg/dL) pero con síntomas mínimos o asintomáticos pueden ser tratados en forma ambulatoria, con Ca oral y vitamina D (preferentemente con calcitriol, debido a su comienzo de acción rápida) y seguimiento diario. Sin embargo, muchas instituciones suelen internar a los pacientes con hipocalcemias muy bajas (aún asintomáticos) para observación, mientras que se inicia el tratamiento y se comienzan los estudios diagnósticos. El tratamiento oral es apropiado para pacientes con hipocalcemia leve (7,5 a 8 mg/dL) con síntomas, aún si son inespecíficos (fatiga, ansiedad, malestar general), porque dichos síntomas pueden mejorar con el tratamiento.

Los metabolitos de la vitamina D y sus análogos son importantes. La principal complicación para evitar la vitamina D es la intoxicación (hipercalcemia e hipercalciuria) con sus efectos adversos sobre el riñón y el sistema nervioso central. Se prefiere más el calcitriol que las vitaminas D2 o D3 por su potencia y rapidez en el comienzo y la finalización de su acción. Los diuréticos tiazídicos pueden usarse para reducir (o evitar) la hipercalciuria causada por el tratamiento con Ca y vitamina D. Una vez que la calciuria de 24 horas alcanza los 250 mg, se puede agregar una tiazida combinada con una dieta hiposódica. La hiperfosfatemia puede controlarse minimizando la ingesta de fosfatos, presentes en carnes, huevos, lácteos y bebidas cola. Si es necesario, pueden usarse fármacos que se unen al P para controlar o prevenir un producto fosfocálcico inaceptable.

Luego de comenzado el tratamiento, se deben determinar los niveles de Ca, P y creatinina, semanal o mensualmente, para luego seguir el control 2 veces al año, una vez que el paciente se ha estabilizado, con el fin de detectar cualquier efecto renal tóxico de la hipercalciuria. Las metas terapéuticas son el control de los síntomas y alcanzar un Ca total corregido por la albúmina en el límite inferior normal (aproximadamente 8 a 8,5 mg/dL), una calciuria de 24 horas <300 mg y un producto fosfocálcico <55. Los productos más elevados pueden provocar la precipitación de sales fosfocálcicas en los tejidos blandos (riñón, cristalino, ganglios basales). Se recomienda un examen anual con lámpara de hendidura y examen oftalmoscópico para detectar cataratas.

Áreas de incertidumbre

§ No existen datos de trabajos clínicos que muestran que las complicaciones de la hipocalcemia crónica pueden ser prevenidas con el tratamiento intensivo o que los pacientes con pruebas bioquímicas levemente anormales consigan beneficios con el tratamiento. Sin embargo, la experiencia clínica indica que los pacientes con calcemia en el límite inferior de lo normal se sienten mejor, con menos tetania, calambres musculares y fatiga que aquellos con hipocalcemia leve no tratada.

§ Hasta el momento, el hipoparatiroidismo es una de las pocas endocrinopatías para la cual no se dispone de un tratamiento de reemplazo hormonal. La comparación de la administración de PTH con la de calcitriol no mostró diferencias en la excreción urinaria de calcio. No está aprobada por la FDA para ser usada en esa indicación.

§ A pesar de que el tratamiento mejora los valores bioquímicos de los pacientes, algunos datos indican que su calidad de vida continúa alterada.

§ Se espera poder utilizar los antagonistas de los receptores extracelulares de calcio (agentes calcilíticos) que aún están en estudio, para estimular la secreción endógena de PTH.

§ No existen guías formales para el manejo del hipoparatiroidismo

♦Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.

Referencias

1. Marx SJ. Hyperparathyroid 1. and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med 2000;343:1863-75. [Errata, N Engl J Med 2001;344:240, 696.]
2. Thakker RV. Genetics of endocrine and metabolic disorders: parathyroid. Rev Endocr Metab Disord 2004;5:37-51.
3. Goltzman D, Cole DEC. Hypoparathyroidism. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 6th ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research, 2006:216-9.
4. Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, et al. Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone (1-34) versus calcitriol and calcium. J Clin Endocrinol Metab  2003;88:4214-20.
5. Angelopoulos NG, Goula A, Rombopoulos G, et al. Hypoparathyroidism in transfusion-dependent patients with
6. β-thalassemia. J Bone Miner Metab 2006;24:138-45.
7. Toumba M, Sergis A, Kanaris C, Skordis N. Endocrine complications in patients with thalassaemia major.  Pediatr Endocrinol Rev 2007;5:642-8.
8. de Sèze S, Solnica J, Mitrovic D, Miravet L, Dorfmann H. Joint and bone disorders and hypoparathyroidism in hemochromatosis. Semin Arthritis Rheum 1972;2:71-94.
9. Carpenter TO, Carnes DL Jr, Anast CS. Hypoparathyroidism in Wilson’s disease. N Engl J Med 1983;309:873-7.
10. Tong GM, Rude RK. Magnesium deficiency in critical illness. J Intensive Care Med 2005;20:3-17.
11. Brown EM. Clinical lessons from the calcium-sensing receptor. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:122-33.
12. Egbuna OI, Brown EM. Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:129-48.
13. Yamamoto M, Akatsu T, Nagase T, Ogata E. Comparison of hypocalcemic hypercalciuria between patients with idiopathic hypoparathyroidism and those with gain-of-function mutations in the calcium-sensing receptor: is it possible to differentiate the two disorders? J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4583-91.
14. Lienhardt A, Bai M, Lagarde J-P, et al. Activating mutations of the calciumsensing receptor: management of hypocalcemia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5313-23.
15. Kifor O, McElduff A, LeBoff MS, et al. Activating antibodies to the calcium-sensing receptor in two patients with autoimmune hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:548-56.
16. Arnold A, Horst SA, Gardella TJ, Baba H, Levine MA, Kronenberg HM. Mutation of the signal peptide-encoding region of the preproparathyroid hormone gene in familial isolated hypoparathyroidism. J Clin Invest 1990;86:1084-7.
17. Parkinson DB, Thakker RV. A donor splice site mutation in the parathyroid hormone gene is associated with autosomal recessive hypoparathyroidism. Nat Genet 1992;1:149-52.
18. Sunthornthepvarakul T, Churesigaew S, Ngowngarmratana S. A novel mutation of the signal peptide of the preproparathyroid hormone gene associated with autosomal recessive familial isolated hypoparathyroidism.
19. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3792-6.
20. Datta R, Waheed A, Shah GN, Sly WS. Signal sequence mutation in autosomal dominant form of hypoparathyroidism induces apoptosis that is corrected by a chemical chaperone. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:19989-94.
21. Ding C, Buckingham B, Levine MA. Familial isolated hypoparathyroidism caused by a mutation in the gene for the transcription factor GCMB. J Clin Invest 2001;108:1215-20.
22. Baumber L, Tufarelli C, Patel S, et al. Identification of a novel mutation disrupting the DNA binding activity of  GCM2 in autosomal recessive familial isolated hypoparathyroidism. J Med Genet 2005;42:443-8.
23. Thomée C, Schubert SW, Parma J, et al. GCMB mutation in familial isolated hypoparathyroidism with residual secretion of parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2487-92.
24. Van Esch H, Groenen P, Nesbit MA, et al. GATA3 haplo-insufficiency causes human HDR syndrome. Nature 2000;406:419-22.
25. Ali A, Christine PT, Grigorieva IV, et al. Functional characterization of GATA3 mutations causing the hypoparathyroidism-deafness-renal (HDR) dysplasia syndrome: insight into mechanisms of DNA binding by the GATA3 transcription factor. Hum Mol Genet 2007;16:265-75.
26. Bastepe M. The GNAS locus and pseudohypoparathyroidism. Adv Exp Med Biol 2008;626:27-40.
27. Thomusch O, Machens A, Sekulla C, Ukkat J, Brauckhoff M, Dralle H. The impact of surgical technique on postoperative hypoparathyroidism in bilateral thyroid surgery: a multivariate analysis of 5846 consecutive patients. Surgery 2003;133:180-5.
28. Zarnegar R, Brunaud L, Clark OH. Prevention, evaluation, and management of complications following thyroidectomy for thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:483-502.
29. Page C, Strunski V. Parathyroid risk in total thyroidectomy for bilateral, benign, multinodular goitre: report of 351 surgical cases. J Laryngol Otol 2007;121:237-41.
30. Asari R, Passler C, Kaczirek K, Scheuba C, Niederle B. Hypoparathyroidism after total thyroidectomy: a prospective study. Arch Surg 2008;143:132-7.
31. Winslow CP, Meyers AD. Hypocalcemia as a complication of radioiodine therapy. Am J Otolaryngol 1998;19:401-3.
32. Goddard CJ, Mbewu A, Evanson JM. Symptomatic hypocalcaemia associated with metastatic invasion of the parathyroid glands. Br J Hosp Med 1990;43:72.
33. Bowl MR, Nesbit MA, Harding B, et al. An interstitial deletion-insertion involving chromosomes 2p25.3 and Xq27.1, near SOX3, causes X-linked recessive hypoparathyroidism. J Clin Invest 2005;115:2822-31.
34. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2983-92.
35. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004;350:2068-79.
36. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2843-50.
37. Alimohammadi M, Björklund P, Hallgren Å, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N Engl J Med 2008;358:1018-28.
38. Parvari R, Diaz GA, Hershkovitz E. Parathyroid development and the role of tubulin chaperone E. Horm Res 2007;67:12-21.
39. Parvari R, Hershkovitz E, Grossman N, et al. Mutation of TBCE causes hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism and autosomal recessive Kenny-Caffey syndrome. Nat Genet 2002;32:448-52.
40. Sanjad SA, Sakati NA, Abu-Osba YK, Kaddoura R, Milner RDG. A new syndrome of congenital hypoparathyroidism, severe growth failure, and dysmorphic features. Arch Dis Child 1991;66:193-6.
41. Kobrynski LJ, Sullivan KE. Velocardiofacial syndrome, DiGeorge syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lancet 2007;370:1443-52.
42. Zweier C, Sticht H, Aydin-Yaylagül I, Campbell CE, Rauch A. Human TBX1 missense mutations cause gain of function resulting in the same phenotype as 22q11.2 deletions. Am J Hum Genet 2007;80:510-7.
43. Goldmuntz E. DiGeorge syndrome: new insights. Clin Perinatol 2005;32:963-78.
44. Cassandrini D, Savasta S, Bozzola M, et al. Mitochondrial DNA deletion in a child with mitochondrial encephalomyopathy, growth hormone deficiency, and hypoparathyroidism. J Child Neurol 2006;21:983-5.
45. Labarthe F, Benoist JF, Brivet M, Vianey-Saban C, Despert F, de Baulny HO. Partial hypoparathyroidism associated with mitochondrial trifunctional protein deficiency. Eur J Pediatr 2006;165:389-91.
46. Cholst IN, Steinberg SF, Tropper PJ, Fox HE, Segre GV, Bilezikian JP. The influence of hypermagnesemia on serum calcium and parathyroid hormone levels in human subjects. N Engl J Med 1984;310:1221-5.
47. Koontz SL, Friedman SA, Schwartz ML. Symptomatic hypocalcemia after tocolytic therapy with magnesium sulphate and nifedipine. Am J Obstet Gynecol 2004;190:1773-6.
48. Cooper MS, Gottoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcemia. BMJ 2008;336:1298-302.
49. Hofer AM, Brown EM. Extracellular calcium sensing and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4:530-8.
50. Lebowitz MR, Moses AM. Hypocalcemia. Semin Nephrol 1992;12:146-58.
51. Tohme JF, Bilezikian JP. Hypocalcemic emergencies. Endocrinol Metab Clin North Am 1993;22:363-75.
52. Brickman AS. Disorders of calcitropic hormones in adults. In: Manual of endocrinology and metabolism. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:293-324.
53. Rude RK. Hypocalcemia and hypoparathyroidism. Curr Ther Endocrinol Metab 1997;6:546-51.
54. Okano K, Furukawa Y, Morii H, Fujita T. Comparative efficacy of various vitamin D metabolites in the treatment of various types of hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1982;55:238-43.
55. Halabe A, Arie R, Mimran D, Samuel R, Liberman UA. Hypoparathyroidism —a long-term follow-up experience with 1α-vitamin D3 therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:303-7.
56. Porter RH, Cox BG, Heaney D, Hostetter TH, Stinebaugh BJ, Suki WN. Treatment of hypoparathyroid patients
57. with chlorthalidone. N Engl J Med 1978;298:577-81.
58. Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB Jr. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism. JAMA 1996;276:631-6.
59. Arlt W, Fremerey C, Callies F, et al. Well-being, mood and calcium homeostasis in patients with hypoparathyroidism receiving standard treatment with calcium and vitamin D. Eur J Endocrinol 2002;146:215-22.