La hiponatremia es un problema común y grave en la medicina clínica. Anderson y col. comprobaron que la prevalencia de hiponatremia (concentración de sodio en el suero <130 mEq/L) en pacientes hospitalizados fue aproximadamente el 2,5%.

Dos tercios de los pacientes con hiponatremia desarrollaron el cuadro durante su internación hospitalaria. La tasa de incidencia diaria es, en general, menos común en los pacientes ambulatorios, pero la prevalencia puede ser importante en las poblaciones de alto riesgo, como los individuos con comorbilidades y los ancianos. Millar y col. establecieron que la prevalencia de hiponatremia en las residencias geriátricas, donde casi la mitad de los residentes presentaron hiponatremia al menos una vez en el lapso de un año, es 18%.

El pronóstico de la hiponatremia es bastante grave. Anderson y col. comprobaron que la tasa de mortalidad en los pacientes hiponatrémicos fue 60 veces superior a la de los pacientes sin hiponatremia. La razón de este mal pronóstico puede depender de la causa. La mayoría de las series observa que la causa principal es la liberación no osmótica de vasopresina y debido a que el estrés severo es una de las muchas causas de liberación no osmótica de vasopresina, puede ser que la hiponatremia solo se presente en aquellos pacientes bajo mucho estrés.

También puede hallarse una hiponatremia importante en individuos sanos que hacen ejercicios de alto rendimiento, como los maratonistas y los participantes de triatlones. La hiponatremia (<135 mEq/L) se halló en el 13% de los corredores seleccionados al azar de la Maratón de Boston de 2002. Un grupo  pequeño (0,6%) de esos corredores tenía una hiponatremia asociada al ejercicio (<120mEq/L). En lo últimos 8 años se han producido algunas hiponatremias por ejercicio (HE) que terminaron en la muerte debido al edema cerebral.  Dicha HE puede evitarse limitando la ingesta de líquido a menos de 800 mL por hora, como lo recomienda la International Marathon Medical Directors Association. Esta guía debe adaptarse a cada individuo y factores ambientales.

Fisiología del metabolismo del agua

Los mecanismos que intervienen en la producción de orina concentrada o diluida son varios y muy bien conocidos. Los seres humanos con una función renal normal pueden producir orina con una concentración de solutos que oscila entre los 100 mosm/L hasta más de 1.000 mosm/L. Esto permite aumentar más de 10 veces el volumen urinario y, por extensión, de la ingesta de líquido, mientras se preserva el equilibrio osmolar. Los mecanismos fisiológicos pueden enumerarse sencillamente mediante el modelo de Kokko-Recto del riñón. En pocas palabras, el soluto y el agua son filtrados en los glomérulos y una porción variable de ambos es reabsorbida en el túbulo proximal y las asas finas de Henle. Hasta este segmento del nefrón los solutos son manejados por las células tubulares y el transporte de agua puede considerarse pasivo.

Sin embargo, la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle es más impermeable al agua y el bombeo de los solutos en este segmento del nefrón permite la captación de solutos en la médula renal, una función favorecida por la arquitectura contracorriente de la perfusión sanguínea medular y la dilución de los líquidos dentro de la luz tubular.

Para la producción de orina, tanto diluida como concentrada, es necesaria la mayoría de las características descritas hasta el momento, como la liberación distal de solutos y la función de la rama ascendente del asa de Henle son necesarios. Los pasos finales en la concentración de la orina se producen en el túbulo colector. Para que se excrete orina concentrada debe haber vasopresina en la circulación y el epitelio de los túbulos colectores debe responder a la vasopresina.

El epitelio del túbulo colector normal responde a la vasopresina mediante una señal en cascada regulada por una G proteína clásica que comprende al monofosfato de adenosina cíclico como "segundo mensajero" e incluye la incorporación de los canales de agua (aqueporina 2), los cuales permiten que el agua atraviese con facilidad el epitelio del túbulo colector.

Como el líquido intersticial es concentrado, en especial en la médula, el líquido que queda en la luz tubular se concentra y la orina resultante alcanza una osmolaridad elevada. Sin embargo, en ausencia de vasopresina, o si el túbulo colector no responde a la vasopresina, el líquido del túbulo sigue diluido, y por ende, la orina. La vasopresina es un decapéptido sintetizado en gran parte en el núcleo supraóptico del hipotálamo y secretado por la hipófisis posterior. La síntesis y la liberación de vasopresina están reguladas por mecanismos osmóticos y no osmóticos. Estos últimos son varios e incluyen a los opiáceos, la angiotensina y la endotelina, como así las citocinas y los neurotransmisores. 

Mecanismos de la hiponatremia

El estudio clínico de la hiponatremia comienza generalmente excluyendo las enfermedades que no se asocian con la reducción de la osmolaridad. En efecto, debido a que el sodio es un osmol predominante en el compartimiento del líquido extracelular, los médicos consideran que la hiponatremia es sinónimo de hipoosmolaridad. Esta asociación más que empírica ha hecho que todos los cuadros con hiponatremia que no se acompañan de hipoosmolaridad sean denominados "seudohiponatremia".

Esto constituye un problema porque hay dos condiciones en las cuales la seudohiponatremia es un artificio de laboratorio, y son la hiperlipidemia y la hiperproteinemia. En estas condiciones, el componente lípido o proteico del suero es considerable mientras que el sodio es esencialmente eliminado de este compartimiento.

Los aparatos para medir la cantidad de sodio en un volumen dado muestran una concentración sódica tan baja porque calculan un contenido de agua sérica demasiado elevado. En este caso, sí se puede hablar de seudohiponatremia. Por el contrario, las condiciones en las cuales una sustancia con poder osmótico como la glucosa o el manitol se acumulan en el suero y extraen agua del espacio intracelular también son denominadas "seudohiponatremia". Sin embargo, en este caso, la concentración de sodio sérico y la actividad química están verdaderamente disminuidas. 

Una vez que las alteraciones mencionadas han sido excluidas, en general, los médicos tratan de establecer si la liberación de vasopresina es no osmótica y, debido a que suele serlo, cuál es la causa. Clínicamente, estas situaciones se catalogan sobre la base del volumen del líquido extracelular.

HE: hiponatremia por ejercicio; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva;  VFEx: volumen del líquido extracelular

La hiponatremia en pacientes con volumen extracelular aumentado suele atribuirse a la insuficiencia cardíaca congestiva, a las insuficiencias hepática, al síndrome nefrítico o al embarazo.

En general, las causas de hiponatremia y volumen extracelular disminuido son la sudoración, las pérdidas gastrointestinales, las pérdidas renales o la hemorragia.

Los pacientes con volumen extracelular normal desarrollan hiponatremia por deficiencia de cortisol, hormona tiroidea o síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Algunas veces, interviene más de un mecanismo. Como ejemplo, los autores mencionan los pacientes con paraplejía o cuadriplejía, en particular si sufren neumonía o infección del tracto urinario. Estos pacientes tienden a tener menor volumen de líquido extracelular y secreción "apropiada" de horma antidiurética. En el caso de infección o estrés, puede haber una secreción adicional "inapropiada" de vasopresina y provocar hiponatremia grave.

Existen ciertos casos en los cuales la liberación no osmótica de vasopresina no está involucrada ni representa un papel importante:

⇒ Síndrome perdedor de sal cerebral. Es una afección asociada con un déficit grave de sodio causado por la liberación excesiva del péptido natriurético cerebral. Se han publicado varias patologías del sistema nervioso central, en particular la hemorragia subaracnoidea, la meningitis tuberculosa y las cirugías cerebrales.

⇒Insuficiencia renal crónica. Puede causar hiponatremia a través de la incapacidad de diluir o concentrar la orina por disminución (a veces ausencia) de la eliminación de solutos y agua por la rama ascendente del asa de Henle. En este grupo de pacientes, la osmolaridad depende casi totalmente, en el corto plazo, de la cantidad de agua y solutos ingeridos.

⇒Polidipsia y potomanía psicogénicas. Se refiere a una condición en la cual la función renal es normal y la dilución de la orina se produce, pero la ingestión de agua libre supera a la capacidad de los riñones y la sodio se diluye. En general, pero no siempre, esto ocurre en pacientes con problemas psiquiátricos graves o en quienes consumen etanol. En este último caso, la disminución obliga a que la excreción osmolar represente un papel patogénico importante. Solo la ingesta moderadamente excesiva de agua, en ausencia de consumo de etanol ha sido reportada como causa de dilución del sodio sérico en el grupo que consume muy pocos solutos en la dieta y son de baja estatura.

⇒Hiponatremia por ejercicio. Está causada principalmente por el consumo excesivo de líquido. La ganancia de peso importante de peso durante una carrera pedestre es el factor más importante de hiponatremia. Sin embargo, no todos los atletas hiponatrémicos ganan peso; la liberación no osmótica de vasopresina puede ejercer un rol en el desarrollo de la hiponatremia por ejercicio. Por ejemplo, dicen los autores, el dolor y el estrés durante la carrera pueden inducir la liberación de vasopresina.

Siegel y col. comprobaron que el 43% de los pacientes con hiponatremia por ejercicio tenían niveles de arginina vasopresina como se observa en el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Los autores sostienen que la liberación de músculos derivada de la interleucina-6 liberada durante la rabdomiólisis puede estimular la secreción de arginina vasopresina. Noakes y col., agregan, propusieron que la incapacidad para movilizar al Na osmóticamente inactivo de sus depósitos internos, como el hueso, también contribuye con la hiponatremia por ejercicio. Sin embargo, dicen, hasta el momento no existe evidencia que sustente esta hipótesis. 

Sensibilidad de las mujeres a la injuria hiponatrémica

Los pacientes con hiponatremia pueden presentarse con conciencia disminuida y a aun con convulsiones. La gravedad de estos síntomas y signos parece estar relacionada con la agudeza y la gravedad de la hiponatremia. El género y la edad también son importantes.

En un artículo muy importante publicado en 1986, Arieff describió casos de mujeres sanas que desarrollaron hiponatremia aguda luego de una cirugía electiva. La evolución de estas pacientes fue mala (mortalidad, 27%; estado vegetativo persistente, 60%).

En un estudio de seguimiento, se demostró que aunque los hombres y las mujeres parecían desarrollar hiponatremia y encefalopatía hiponatrémica después de la cirugía, las mujeres tenían 25 veces más posibilidad de morir o de tener una lesión cerebral permanente. En análisis posteriores, la mayor parte del riesgo quedó confinado a las mujeres menstruantes. La mayor sensibilidad a la lesión hiponatrémica en las mujeres también fue observada en la hiponatremia por ejercicio. 

En vista de estas observaciones, se ha despertado mucho interés en el mecanismo que subyacen la diferencia entre géneros en cuanto a la susceptibilidad a la lesión hiponatrémica. En la actualidad, se cree que las hormonas femeninas alteran la regulación del volumen neuronal en respuesta a la hipoosmolaridad que sensibiliza a los vasos cerebrales a la acción constrictiva de la vasopresina.

Osmoles cerebrales e hiponatremia

El cerebro es el órgano más susceptible a la disminución brusca de sodio sérico porque está encerrado en el cráneo rígido. En la hiponatremia por ejercicio, los síntomas como náuseas, vómitos y confusión comienzan cuando el sodio disminuye a menos de 129 mEq/L.

Si la hiponatremia se desarrolla con lentitud durante varios días, las células cerebrales son capaces de adaptarse liberando intracelular y otros solutos que mantienen el volumen celular. Los autores comprobaron en ratas con hiponatremia crónica, que el descenso de la osmolalidad cerebral es paralelo al descenso de los electrolitos (K 36%, Na 18% y Cl 18%) y los osmolitos orgánicos (23%), incluyendo los aminoácidos, el mioinositol, la creatina y la creatina fosfato y otros. Si se consideran solamente los solutos intracelulares, la contribución de los osmolitos orgánicos es superior, aproximadamente 35%.

Otra complicación cerebral importante relacionada con la hiponatremia es la mielinólisis pontina central, la cual fue descrita por primera vez por Adams y col. en 1959, en pacientes alcohólicos desnutridos. Se caracteriza por la pérdida de oligodendrocitos y mielina con conservación de las neuronas en la base central del puente, como así los sitios extrapontinos como los ganglios basales y el cerebelo.

El riesgo de desarrollar la mielinólisis pontina central se asocia con la gravedad y la cronicidad de la hiponatremia y la velocidad de corrección de la hiponatremia. Esto ocurre raramente si el sodio sérico supera los 120 mEq/L y la hiponatremia es de comienzo agudo. Hasta el momento es poco lo que se conoce de la patogenia de la mielinosis pontina central. Durante la corrección de la hiponatremia crónica se produce un aumento rápido del sodio sérico que provoca la contracción de las células cerebrales. Para mantener el volumen celular apropiado, primero, las células cerebrales captan Na, K y Cl y luego, osmolitos orgánicos.

Estos últimos protegen a las proteínas o el ADN del daño producido por el aumento de los iones en el interior de las células. La reacumulación de ciertos osmolitos orgánicos, como al mioinositol y los aminoácidos, es un proceso lento debido al tiempo que lleva sintetizar nuevos transportadores y reinsertarlos en la membrana celular. Por otra parte, la capacidad de reacumular osmolitos orgánicos en diferentes regiones del cerebro es variable.

Tratamiento de la hiponatremia

El tratamiento de la hiponatremia depende de 3 factores importantes:

1. La gravedad de la hiponatremia, es decir, la presencia o ausencia de síntomas graves del sistema nervioso central como el letargo, el delirio, las convulsiones y el coma.
    
2. Comienzo agudo (dentro de las 48 horas) o crónico de la hiponatremia (más de 48 horas).
    
3. El estado volumétrico.

La hiponatremia sintomática, particularmente la asociada con hipoxia, es una emergencia médica. Se recomienda el aumento inmediato del nivel de Na sérico (8 a 10 mEq/L en 4 a 6 horas), con solución salina hipertónica. El mayor problema en el tratamiento de la hiponatremia sintomática es cómo prescribir el tratamiento salino y mantener la velocidad de corrección entre los límites recomendables.

Debido a que la causa más común de hiponatremia es el exceso de agua libre (EAL), en general, el primer paso es proceder a su cálculo. Los autores destacan que ellos no se refieren a un "déficit de sodio", porque a pesar de que es posible, no suele tratarse de un déficit de sodio. Es más, es un EAL que debe ser manejado por el médico. "Si aceptamos que el agua corporal total (ACT) es  = 0,6 x peso corporal en kg (0,5 para mujeres), que la paciente tiene una volemia normal y que el Na sérico es el único determinante de la osmolaridad, podemos considerar que el EAL puede ser calculado asi: EAL = ACT x (140 – sodio sérico)/140.

Una vez que se ha calculado el EAL, se debe decidir cuál es la velocidad de corrección que se desea. Para la hiponatremia aguda se realiza la corrección más rápida posible; en cambio, en la hiponatremia crónica, se ha recomendado una velocidad de corrección es más lenta (por ej., 12 mEq/L). Comparando la EAL con la disminución del Na sérico, se puede estimar cuánta es la eliminación de agua libre que se producirá con 12 mEq/L en 24 horas. Por ejemplo, en un paciente de 50 kg con Na sérico de 100 mEq/L, el EAL sería de 8,6 litros; por lo tanto, se podría eliminar aproximadamente 2,6 litros en las primera 24 horas, para evitar una velocidad de corrección que exceda los 12 mEq/L/24 horas. Si se administra una dosis adecuada de furosemida, la relación Na urinario/K urinario debe ser de unos 70 a 80 mEq/L y la orina será esencialmente la mitad del agua libre.

Por lo tanto, si se reemplaza la pérdida urinaria de electrolitos (mEq de Na y K con mEq de Na) con solución salina al 0,9%, el clearance neto de agua libre es la mitad de la diuresis. Si se reemplaza la pérdida de electrolitos por orina con solución salina al 3% (0,15 mEq/mL de orina), el clearance de agua libre neto es = 0,85 x gasto de orina. Las determinaciones de electrolitos urinarios permiten monitorear el efecto de la furosemida. Dependiendo del flujo urinario por minuto, se pueden usar distintas diluciones de solución salina. Si existe hipopotasemia se puede agregar potasio a la infusión.

Otro método es calcular el cambio del Na sérico sobre la base de la cantidad de Na en la solución infundida usando la fórmula descrita por Adrogue y Madias:

∆ Na sérico = {[Na + K]inf  ­ Na sérico} : (ACT + 1)

donde ∆ Na sérico es un cambio en el Na sérico; {[Na + K]inf  es la concentración del infusato de Na y K en 1 litro de solución. Aunque esta fórmula es relativamente sencilla y muy usada, los autores creen que focalizar la atención sobre el Na más que sobre el agua puede generar cierta confusión y podría resultar en cambios no deseados en el sodio y el agua corporal totales, con el consiguiente edema pulmonar, si la diuresis no es monitoreada cuidadosamente. 

Los autores no consideran exageradas las mediciones frecuentes del Na sérico ya que ellos sostienen que los cálculos clínicos son muy burdos. Nguyen y Kurtz revisaron los posibles errores con las fórmulas simplificadas, ya que si la velocidad de corrección es demasiado rápida o lenta, hay que modificar la velocidad de infusión y la dosis de furosemida. 

Nuevos tratamientos de la hiponatremia

Recientemente se ha aprobado el uso del conivaptán, un antagonista del receptor V1A/V2, para el tratamiento de los pacientes hospitalizados con hiponatremia euvolémica. Debido a que la mayoría de las hiponatremias está causada por la liberación no osmótica de vasopresina, es interesante contar con antagonistas de la vasopresina, ya que se puede modificar totalmente el manejo de la hiponatremia.

Ghali y col. comprobaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con conivaptán oral durante 5 días (40  a 80 g/día) para la hiponatremia euvolémica o hipervolémica. En 1 día, la Na sérico aumento de 4 a 7 mEq/L y la clearance de agua libre de 0,4 a 1,3 litros, para los grupos que recibieron 40 u 80 mg/día, respectivamente. La corrección rápida de hiponatremia se aplicó en el 10% de los sujetos que recibieron conivaptán. Sin embargo, ninguno de ellos tuvo complicaciones neurológicas graves relacionadas con la corrección rápida. No obstante, en este estudio se comprobó la aparición de hipotensión asociada con el conivaptán, polidipsia e hipovolemia.

Desde un punto de vista patogénico, los antagonistas del receptor V2 son los fármacos ideales para la hiponatremia debida a la liberación no osmótica de vasopresina excepto en aquellos individuos con depleción de volumen. Con este tratamiento, el riesgo de corrección rápida todavía está presente; por lo tanto, dicen los autores, son necesarios los controles frecuentes de Na sérico. Por otra parte, los antagonistas del receptor V2 no son confiables para ciertas causas de hiponatremia, como el síndrome de pérdida cerebral de sal, la polidipsia y potomanía psicogénica y otros. Es muy importante identificar los mecanismos de la hiponatremia antes de seleccionar su tratamiento. 

Resumen