El liquen plano es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta el 1.9% de la población como lo reporta Axél y Rundquist. Se considera que se desencadena por células T CD8+ autoreactivas que inducen apoptosis de queratinocitos basales. El liquen plano erosivo es una variante dolorosa que puede conducir a deterioro severo por dolor persistente. Permanece por años, las remisiones espontáneas son escasas, y los tratamientos insatisfactorios. La mayoría de las terapias son empíricas y son raros los estudios clínicos controlados aleatorizados.
El pimecrolimus y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina tópicos que se unen a la macrofilina 12 y subsecuentemente inhiben la desfosforilación del factor nuclear de células T activadas por la calcineurina. Esto reduce marcadamente la producción de citoquinas célulasT. Dada la patogénesis del liquen erosivo mediado por células T, la aplicación de inhibidores de la calcineurina parece ser una opción terapéutica promisoria. Varios estudios de casos y ensayos abiertos reportaron efectos beneficiosos con el uso de pimecrolimus y tacrolimus tópicos. Un estudio prospectivo describió como efectivo el tratamiento de liquen erosivo con pimecrolimus tópico, pero no se reportó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, vehiculo-control entre grupos.
Se inició un estudio prospectivo, doble ciego, vehiculo-control para evaluar la eficacia de pimecrolimus en crema al 1% en pacientes con liquen plano oral erosivo.
Pacientes
Veinte pacientes adultos (15 mujeres, 5 varones, edad media 59 años) se enrolaron en éste estudio, entre agosto del 2004 y mayo del 2006. Los criterios de inclusión eran diagnóstico clínico e histológico de liquen plano erosivo oral, lesiones dolorosas, sin tratamiento tópico previo por 2 semanas y sin terapia sistémica de liquen erosivo oral por 4 semanas previas al inicio del estudio. Los criterios de exclusión eran mujeres embarazadas o amamantando, inmunodeficienca o infección por virus de inmunodeficiencia humana, historia de malignidad o malignidad actual, uso de corticoides u otras drogas inmunosupresoras, insuficiencia renal o hepática y alergia conocida a antibióticos macrólidos.
Seguridad
Para evaluar los posibles efectos adversos, se realizaba hemograma completo y nivel en sangre de pimecrolimus medido en la visita basal y luego de 30 días de tratamiento. Se realizaba un exámen físico cuidadoso en cada visita.
Recolección de datos:
Todos los pacientes se examinaban previamente al estudio, luego de 30 días y luego de 60 días. En cada visita se realizaba un score clínico cuantificado por dolor espontáneo o desencadenado al comer, como así también se determinaba el área de superficie erosiva.
El dolor contínuo y desencadenado por la comida se cuantificaba por una escala visual análoga de 0 a 10 cm.
Para cuantificar el área de la superficie de la mucosa afectada se aplicaba el siguiente esquema, mucosa bucal (10% cada lado), dorso, borde lateral y superficie ventral de la lengua (10% cada), piso de la lengua (10%), paladar duro (15%), paladar blando (5%), encías súpero-externas e ínfero-externas (10% cada). Un área erosiva de menos del 5% tenía un score de 1; 5-15% de 2; mayor al 15% al 25% de 3; y mayor al 25% de 4. La cuantificación del dolor y el compromiso erosivo de la mucosa se sumaban llegando a un máximo de 12.
La evaluación global del investigador se determinaba luego del periodo de tratamiento (30 días), calificando el estado de la mucosa oral en comparación con la visita previa. Los atributos posibles eran “peor”, “sin mejoría”, “leve mejoría”, “mejoría media”, y “fuerte mejoría”.
Resultados
Veinte pacientes se enrolaron en éste estudio. (Tabla 1)
Tabla 1 Datos demográficos y características clínicas de la población del estudio en la visita basal
| . | Pimecrolimus crema 1% (n = 10) | Vehiculo crema (n = 10) |
| Edad (años), media ± SD | 59·4 ± 13·2 | 59·4 ± 9·0 |
| Edad (años), rango | 35–73 | 47–71 |
| Sexo (masc/fem) | 3/7 | 2/8 |
| Duración del liquen erosivo oral (meses), media ± SD | 16·1 ± 11·1 | 12·4 ± 10·6 |
| Score de composición, media ± SD | 6·19 ± 1·74 | 16·70 ± 2·58 |
| Area erosiva, media ± SD | 1·40 ± 0·52 | 1·90 ± 0·74 |
| Dolor contínuo(VAS), media ± SD | 4·99 ± 2·32 | 4·56 ± 3·61 |
| Dolor desencadenado por las comidas (VAS), media ± SD | 6·99 ± 1·92 | 7·44 ± 2·60 |
No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento en los parámetros observados.; VAS, escala visual análoga
Veinte pacientes se enrolaron en éste estudio. (Tabla 1)
Luego de 30 días de tratamiento en siete de 10 pacientes del grupo pimecrolimus las erosiones desaparicieron completamente mientras que sólo se observó ésto en dos pacientes de los 10 del grupo vehiculo. Se observó una reducción significativa de las erosiones orales sólo en la terapia tópica con pimecrolimus crema al 1%, mientras que los pacientes que recibieron vehiculo no manifestaron reducción de la mucosa erosiva.
El liquen plano oral erosivo se caracteriza por una sensación de dolor. Se observó una disminución significativa del dolor desencadenado por las comidas y el dolor contínuo en el grupo pimecrolimus, mientras que no se observó mejoría en el grupo vehiculo.
Para este estudio se desarrolló un score de composición que incluye sensación de dolor y lesiones de liquen plano erosivo oral. Este score fue la variante de eficacia primaria de éste estudio. Luego de 30 días de tratamiento, en 7 de los 10 pacientes del grupo pimecrolimus, el score de composición disminuyó marcadamente, mientras que sólo se observó en 1 de los 10 pacientes del grupo vehiculo.
Este estudio mostró que el pimecrolimus reduce significativamente el liquen plano erosivo oral.
En el grupo pimecrolimus hubo 2 separaciones en dos subgrupos distintos, de acuerdo a la respuesta clínica determinada por la evaluación global del investigador; siete pacientes respondieron con pimecrolimus con desaparición o marcada mejoría del liquen plano oral erosivo dentro de los 30 días de tratamiento mientras que 3 pacientes no respondieron.
Como no todos los pacientes se beneficiaron con la terapia de 30 días de tratamiento con pimecrolimus, se analizaron los resultados de éstos 3 pacientes luego de 60 días de tratamiento con pimecrolimus. Luego de éstos 60 días de tratamiento, todos los pacientes mostraron mejoría. Por lo tanto, se interpretó a la población como “respondedores rápidos” y “respondedores lentos” acorde al tiempo de tratamiento necesario para la resolución del liquen plano erosivo oral.
La evaluación del liquen plano erosivo oral luego del cese de la terapia durante los 30 días de seguimiento revelaron que 5 de 6 pacientes con liquen oral erosivo permanecieron estables con respecto a la apariencia clínica y dolor subjetivo; sólo un paciente mostró recaída parcial del liquen plano erosivo oral. Esto demuestra que el tratamiento contínuo de 30 días con pimecrolimus indujo remisión estable del liquen plano erosivo oral en la mayoría de los pacientes mientras que 3 de 10 requirieron terapia prolongada por otros 30 días. Al comparar los pacientes tratados con vehiculo al día 30 con el grupo pimecrolimus el día 60 de seguimiento o terapia prolongada se observó una reducción altamente significativa del liquen plano erosivo oral.
Se reportaron eventos adversos posiblemente relacionados con la medicación del estudio en 6 pacientes, 5 de ellos recibieron pimecrolimus y 1 vehiculo. Se describió sensación de quemazón en la cavidad oral luego de la aplicación de la medicación del estudio en 4 pacientes del grupo pimecrolimus, mientras que se reportó parestesia en mucosa de 1 miembro del grupo pimecrolimus y en 1 del grupo vehiculo. No se reportaron eventos adversos serios. El tratamiento no afectó el hemograma luego de 30 días de tratamiento.
Todos los pacientes con liquen plano erosivo oral respondieron al tratamiento con pimecrolimus con reducción significativa de las erosiones mucosas y del dolor, no presentando eventos adversos severos, ni alteración del hemograma.
Hasta ahora el liquen plano erosivo ha sido considerado una enfermedad con pocas o sin opciones terapéuticas. Los corticoides tópicos pueden ser efectivos en algunos pacientes, pero los resultados no son convincentes. Las terapias sistémicas con ciclosporina, glucocorticoides o retinoides se utilizan en pacientes seleccionados con manifestaciones severas de liquen plano erosivo oral. El pimecrolimus o tacrolimus tópicos han reportado inducir efectos beneficiosos en liquen erosivo oral. Este es el primer estudio prospectivo, aleatorizado, doble-ciego, vehiculo-control con pimecrolimus en crema al 1% para liquen plano erosivo oral. El pimecrolimus fue superior al vehiculo en reducir las erosiones orales de la mucosa y la sensación de dolor. El tratamiento con pimecrolimus previene las recaídas de liquen plano erosivo oral 30 días luego de finalizada la terapéutica, un periodo de tiempo crítico para la recaída de liquen erosivo oral. Los regímenes de tratamiento individuales nos permitirá tratar efectivamente a los pacientes respondedores rápidos y lentos. Por lo tanto, el pimecrolimus crema al 1% es una opción terapéutica promisoria en el tratamiento de liquen plano erosivo oral.
¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
El liquen plano es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta el 1.9% de la población. Se considera que se desencadena por células T CD8+ autoreactivas que inducen apoptosis de queratinocitos basales. En este estudio se demostró que el pimecrolimus fue superior al vehiculo en reducir las erosiones orales de la mucosa y la sensación de dolor. El tratamiento con pimecrolimus previene las recaídas de liquen plano erosivo oral 30 días luego de finalizada la terapéutica, un periodo de tiempo crítico para la recaída de liquen erosivo oral. Por lo que sería una opción terapéutica a tener en cuenta para ésta patología en la que existen pocos tratamientos efectivos.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodríguez Rivello