En los últimos años, la efectividad de la profilaxis antibiótica continua en niños con reflujo vesicoureteral (RVU) ha sido discutida. La cuestión no es sólo si los antibióticos son efectivos en la prevención de pielonefritis aguda recurrente, si no también si modifican la historia natural de la enfermedad y ayudan a prevenir la aparición de nuevas escaras renales.

Una reciente actualización de la Revisión Sistemática Cochrane confirmó la heterogenicidad y pobre calidad de los estudios en este tópico. Los autores sugirieron la necesidad de estudios controlados randomizados de calidad para determinar la efectividad a largo plazo de los antibióticos en la prevención de infecciones del tracto urinario (ITU) en niños susceptibles. Es más, la presencia de RVU no ha sido asociada firmemente como factor de riesgo de recurrencia de pielonefritis, y no se ha demostrado todavía una asociación directa entre RVU y la presencia de escaras renales. La única evidencia válida es la asociación, casi exclusiva de niños varones, entre RVU grados IV a V y displasia renal prenatal. Pese a la falta de evidencia, algunas guías de práctica clínica y estudios recomiendan la profilaxis antibiótica a largo plazo para niños con cualquier grado de RVU.

El objetivo de este estudio fue evaluar la efectividad de la profilaxis antibiótica para la prevención de pielonefritis y para evitar la ocurrencia de nuevas escaras en niños menores de 30 meses de edad con antecedentes de RVU.

Métodos

Se realizó un estudio controlado, randomizado, multicéntrico y abierto en 7 unidades hospitalarias pediátricas de Italia del Norte: Trieste, Pordenone, Monfalcone, San Daniele, Tolmezzo, Cesena y Bologna. El estudio fue aprobado por el Comité Científico Técnico del centro coordinador (Instituto de Salud Infantil de Trieste) y por el Cómite de Ética local. Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes. El enrolamiento comenzó en noviembre de 1999 y finalizó en marzo de 2003.

Variables de resultado

La variable de resultado 1º fue la recurrencia de pielonefritis. La variable de resultado 2ª fue la progresión del daño renal, definido como aparición de nuevas escaras o empeoramiento en la captación de ácido dimercaptosuccínico (DMSA).

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de inclusión fueron la presencia de RVU grado II, III o IV, uni o bilateral, diagnosticado entre 1 día a 30 meses de edad con el 1ª episodio de pielonefritis aguda. Se definió pielonefritis aguda como fiebre de origen desconocido (temperatura rectal mayor de 38,5º), orina patológica (presencia de leucocitos y bacterias al microscopio óptico) y urocultivo positivo (≥ 1.000.000 de unidades formadoras de colonias/ml) para la misma bacteria en dos muestras diferentes. Las muestras se recolectaron al acecho, o por cateterización vesical en pacientes sépticos.

Los criterios de exclusión fueron: presencia de episodios previos de pielonefritis, RVU grado I por la alta probabilidad de resolución espontánea, RVU grado V por la alta incidencia de displasia renal asociada, o recurrencia de pielonefritis aguda antes del 1º escaneo renal con DMSA si éste fue positivo para la presencia de escaras.

Diseño del estudio e intervención

Se randomizó para sexo, grupos de edad (0-3, 4-11, 12-23 y 24-30 meses) y grados de RVU.
El epidemiólogo del centro coordinador condujo el procedimiento de asignación de cada paciente en base a los datos previos. Ante un RVU bilateral, el mayor grado de reflujo presente fue usado para la categorización.

Los niños fueron asignados en forma randomizada a uno de 2 grupos:

• Grupo intervención: recibieron profilaxis con trimetoprima 1-2 mg/kg - sulfametoxasol 5-10 mg/kg (TMP-SMX) 1 vez al día, y en caso de intolerancia o en menores de 6 meses nitrofurantoína 2 mg/kg/día (se planteó pero no se usó).
  
• Grupo control: estos niños no recibieron profilaxis.

Al ingresar al estudio, a cada paciente se le realizó cistouretrografía miccional (CUGM) programada 2 meses luego del episodio agudo y ultrasonido renal. Además, todos fueron sometidos a escaneo renal con DMSA 6 meses después del episodio agudo de pielonefritis. El estudio con DMSA se consideró anormal cuando indicaba ≥ 1 área con captación reducida (sugiriendo presencia de escaras renales), con o sin preservación del contorno renal. Una función renal menor del 45% con o sin defectos locales también se consideró anormal. Los radiólogos que realizaron los estudios estaban ciegos a información sobre los pacientes.

Ante cada episodio de fiebre o síntomas de ITU luego del enrolamiento, se realizó análisis de orina y urocultivo para confirmar la presencia de pielonefritis. Luego de consultar con el coordinador del estudio, se prescribió tratamiento antibiótico (ceftibuteno, cefaclor o amoxicilina- clavulánico por 10 días) a los niños con pielonefritis recurrente. El tratamiento fue modificado en base al antibiograma cuando la bacteria involucrada era resistente a la terapia inicial.

Seguimiento

Dos años luego del enrolamiento se suspendió la medicación en los pacientes del grupo intervención, incluso con persistencia del RVU; aquellos asignados al grupo control continuaron sin profilaxis. Todos los pacientes fueron seguidos durante 2 años más, con un total de seguimiento de 4 años. Al final del 2º año de seguimiento a todos se les realizó CUGM y ultrasonido renal. Los niños con RVU persistente fueron sometidos a una 3º CUGM luego de los 4 años. El escaneo renal con DMSA se repitió a los 2 años si el 1º estudio era anormal (disminución de la captación y/o evidencia de escaras), si los pacientes tenían recurrencia de pielonefritis luego de un DMSA normal, y en todos los niños con ultrasonido renal anormal (defectos focales o disminución del diámetro renal longitudinal máximo). Para niños con recurrencia de pielonefritis, se analizó la presencia de antibiótico en orina para evaluar el acatamiento al tratamiento asignado.

Tamaño muestral

Para determinar el tamaño muestral, los autores utilizaron los resultados de estudios controlados randomizados previos. Estimaron un riesgo de recurrencia del 30% para los niños que recibieron profilaxis antibiótica y un riesgo del 60% para aquellos que no la recibieron. Se calculó que eran necesarios 48 pacientes en cada grupo de estudio para identificar estos niveles de riesgo, con una precisión del 95% y un poder del 80%.

Análisis estadístico

Los datos continuos fueron resumidos como media y desvíos estándar, y los datos categóricos como números, porcentajes, riesgos relativos (RR) e intervalos de confianza del 95%. Las diferencias entre las variables continuas fueron estimadas con análisis de variancia. Se utilizó x² para analizar los datos categóricos. Se consideró como estadísticamente significativa una p < 0.05.

Resultados

Un total de 124 niños fueron elegibles para ser incluidos en el estudio; 24 padres se negaron a su participación. El 81% de los pacientes (n=100) fueron asignados en forma randomizada: 50 para realizar profilaxis antibiótica y 50 para el grupo control. Pese a las instrucciones, 6 pacientes del grupo intervención no tomaron el antibiótico prescripto y  4 de los asignados al grupo control tomaron antibióticos como profilaxis. No hubo pérdidas en el seguimiento. La randomización balanceó los grupos con respecto a la edad (> 60% menores de un año, y 30% entre 12 y 24 meses de edad), sexo y grado de RVU. Las diferencias clínicas (escaneo con DMSA y presencia de escaras) no fueron clínicamente relevantes.

El 33% de los niños presentaron al menos un episodio de pielonefritis recurrente en los 1º 2 años de seguimiento, 18 (36%) en el grupo intervención y 15 (30%) en el grupo control. El número total de recurrencias fue 42 y 35, respectivamente. El riesgo para tener al menos una recurrencia de pielonefritis fue ligeramente superior pero no estadísticamente significativo en el grupo intervención con respecto al grupo control (RR:1.2; IC 95%:0.68-2.11).

En el 1ª año luego del enrolamiento, el RR para tener al menos una recurrencia en pacientes con profilaxis antibiótica vs. no profilaxis fue 1.42 (IC 95%: 0.76-2.65) y en el 2º año de 1.25 (IC 95%:0.54-2.90); sin significancia estadística.  No hubo diferencias en el grado de RVU entre niños con al menos una recurrencia en los 1ª 2 años de seguimiento: entre los 18 niños del grupo intervención hubo un paciente con RVU grado II, 9 con grado III (3 de ellos bilateral) y 8 con grado IV (2 bilateral). En el grupo control 7 de 15 pacientes tenían RVU grado III (4 bilateral) y 8 grado IV (5 bilateral).

En los subsecuentes 2 años de seguimiento, cuando finalizó la profilaxis antibiótica en el grupo intervención, sólo 3 pacientes desarrollaron pielonefritis: uno en el grupo intervención y 2 en el control. Las recurrencias en el grupo con profilaxis fueron causadas por bacterias multirresistentes: E.Coli en 37 casos, P. Aeruginosa en 3, Enterococcus fecalis en 2 y Morganella Morganii en 1. En el grupo control, todas las recurrencias fueron causadas por E. Coli sensible a todos los antibióticos testeados en el antibiograma. La evaluación de antibióticos en la orina del niño con recurrencia fue positiva en pacientes que estaban tomando profilaxis y negativa en aquellos que no la recibían. Ninguno de los 10 niños (6 con profilaxis y 4 del control) que no cumplieron con el tratamiento asignado tuvo recurrencias.

Se observó RVU persistente en 31 (62%) pacientes del grupo intervención y 40 (80%) del grupo control (p=0.05) luego de los 1º 2 años de seguimiento. El 52% de los pacientes (n=26) del grupo intervención y el 50% (n=25) del control mostraron un RVU persistente al final de los 4 años de seguimiento (p=0.8). No hubo diferencias entre grupos en el grado de reflujo: 3 pacientes en cada grupo tenían RVU grado IV al final del seguimiento; 13 y 14 pacientes respectivamente RVU grado III; 10 y 8 RVU grado I o II respectivamente.

Ninguno de los niños con RVU grado II tenía estudio con DMSA anormal al ingreso; 14 (30%) de 46 con RVU grado III y 22 (67%) de 33 con RVU grado IV tenían escaneo anormal con DMSA. Al final de los 4 años de seguimiento, se detectó empeoramiento del estudio con DMSA en 10 pacientes, todos con RVU grado IV; 6 empeoraron sin ninguna recurrencia, y 3 con 1 o 2 episodios de pielonefritis. Solo 1 caso en el grupo intervención empeoró con 6 recurrencias. Para 26 niños con ≥ 1 recurrencia, no hubo empeoramiento en el estudio con DMSA. Entre los 6 pacientes con el mayor número de recurrencias (4-6), 5 mostraron escaneo con DMSA sin modificaciones y solo 1 mostró empeoramiento; una displasia severa estaba presente previamente en esta paciente, y pertenecía al grupo intervención.

La captación de DMSA y la tasa de escaras renales luego de los 2 años de seguimiento no mostró diferencias estadísticamente significativas entre grupos. La presencia de escaras renales fue la misma en niños con o sin profilaxis antibiótica (RR: 1.22; IC 95%: 0.75-1.98). Además, no hubo pacientes con nuevo daño renal durante todo el periodo de seguimiento.

Discusión

Este estudio mostró que la profilaxis antibiótica es inefectiva para prevenir pielonefritis recurrentes y daño renal. Los autores enrolaron a una población homogénea de niños, todos con RVU al 1º episodio de pielonefritis. El 60% de estos niños eran menores de un año, más del 30% tenía RVU grado IV, la mitad bilateral, y fueron seguidos durante los 2 años de profilaxis y luego por 2 años  más. El sesgo atribuido a que el estudio no era ciego se limitó con el uso de criterios objetivos (urocultivo y escaneo con DMSA) para definir las principales variables de resultado (recaídas y daño renal). Además, el cumplimiento de la prescripción asignada (profilaxis o no) fue evaluado mediante el control de la actividad antibiótica en orina al momento de la recurrencia de la pielonefritis. El tamaño muestral se calculó sobre la hipótesis de que la profilaxis antibiótica ofrecía una ventaja sobre su ausencia como reportaba la literatura previa; y sobrevalorada como para excluir la existencia de una diferencia entre los 2 grupos; sin embargo, dada la tendencia observada a favor del grupo control con respecto a la principal variable de resultado, la posibilidad de un resultado opuesto es baja.

Los hallazgos de los autores no apoyan la idea que el RVU predispone a pielonefritis, y que la pielonefritis puede ser la causa de daño progresivo del parénquima renal.

Una alta proporción de falla renal crónica en niños ha sido atribuida a esta vía patológica causal, conocida como nefropatía por reflujo. Por esta razón, varias guías de práctica enfatizan la necesidad de detección temprana de RVU mediante CUGM y ecografía renal luego del 1º episodio de pielonefritis en todos los niños menores de 2 años. En los años 80, varios estudios mostraron que el tratamiento quirúrgico es inefectivo para prevenir el daño renal y su progresión en niños con distintos grados de RVU. Todos estos estudios compararon cirugía vs. profilaxis antibiótica a largo plazo, y ninguno consideró la posibilidad de no intervención. La profilaxis antibiótica continua es todavía recomendada para niños con RVU de cualquier grado. Actualmente, el análisis de la principal base de datos en falla renal crónica muestra que la introducción de políticas de tratamiento quirúrgico y/o médico agresivas en niños con RVU desde 1960, no se asoció con una menor incidencia de falla renal crónica causada por nefropatía por reflujo.

Avances recientes en diagnóstico prenatal han puesto atención a la asociación entre la displasia renal y el RVU como causa de falla renal crónica. La displasia renal con RVU grado IV-V, típico de niños varones, tiene su propia progresión natural independientemente de pielonefritis recurrentes; esto puede explicar la incidencia estable de falla renal crónica en años de políticas de tratamiento agresivas.Luego de un único episodio de pielonefritis, el riesgo de insuficiencia renal crónica es menor de 1 en un millón, y la detección temprana de RVU es útil sólo cuando la profilaxis antibiótica es efectiva en reducir la tasa de pielonefritis recurrente y las lesiones por escaras.

Por lo tanto, ¿se debería realmente prescribir profilaxis antibiótica a estos niños?

Los resultados de los autores concluyen que no hay evidencia de efectividad de la profilaxis antibiótica a largo plazo para prevenir pielonefritis recurrente u ocurrencia de escaras renales. Así, el daño renal parece estar relacionado con la presencia de displasia y no con pielonefritis recurrentes. En la población del estudio, el DMSA mostró una progresión de la enfermedad sin recurrencia de pielonefritis. De hecho, ninguno de los pacientes con RVU grado II tuvo un escaneo con DMSA anormal, mientras que el 30% de los pacientes con grado III y 67% con grado IV mostraron un DMSA anormal al enrolamiento. Estos son los mismos porcentajes hallados en series de niños con diagnóstico prenatal de RVU con displasia renal asociada.

Conclusiones

La profilaxis antibiótica continua no es efectiva para disminuir la tasa de infección y la incidencia de daño renal y su progresión, que parece estar asociada con la presencia de RVU y su grado. El diagnóstico y tratamiento tempranos de los episodios siguen siendo los pilares para el manejo correcto de los casos de pielonefritis y debería ser enfatizado en las guías de práctica clínica.

Comentario: En este estudio se concluye que la profilaxis antibiótica no es efectiva para disminuir la aparición de pielonefritis recurrente, y asocia el daño renal progresivo al grado de RVU que presenta el niño. Se requieren nuevas investigaciones en poblaciones similares que avalen estos resultados, para evitar estudios y tratamientos futuros innecesarios, disminuir la resistencia antibiótica por exposición prolongada a drogas y mejorar la calidad de vida de estos pacientes en base a un criterio médico adecuado a la patología de base.