Introducción
Las complicaciones perianales de la enfermedad de Crohn son habituales y se asocian con fenotipos agresivos. De acuerdo con los datos de los centros de derivación, la frecuencia acumulativa de las fístulas perianales varía entre el 14% y 38%. Estas lesiones rara vez cicatrizan de manera espontánea y suelen requerir tratamiento médico, quirúrgico o ambos. Entre los fármacos con los que se obtuvieron beneficios clínicos en ensayos no controlados, se mencionan el metronidazol, la ciprofloxacina, la 6-mercaptopurina, el metotrexato y la ciclosporina. En cambio, sólo se han realizado algunos estudios controlados en los cuales la terapia de inducción y de mantenimiento con infliximab se relacionó con la cicatrización de las fístulas, mientras que el tacrolimus se asoció con mejoría clínica.
Pese a la falta de trabajos controlados que comprueben su eficacia, los antibióticos se utilizan ampliamente para el tratamiento de las fístulas perianales.
Los autores presentan los resultados de un estudio en el cual compararon dos antibióticos, ciprofloxacina y metronidazol, como esquema terapéutico para los pacientes con compromiso perianal asociado con la enfermedad de Crohn.
Materiales y métodos
Se llevó a cabo un trabajo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Se seleccionaron individuos adultos, con diagnóstico confirmado de enfermedad de Crohn de al menos un mes, que se encontraban en tratamiento farmacológico estable, pero con la presencia de una o más fístulas perianales activas. Se excluyeron los que habían recibido antibióticos en los 14 días previos, así como los pacientes con complicaciones abdominales de resolución quirúrgica, con infecciones activas o con fístulas de otra localización (rectovaginales, enterovesicales o en la pared abdominal).
Se permitió el uso simultáneo de azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, micofenolato, mesalamina, sulfasalazina, olsalazina, balsalazida o corticoides por vía oral o de aplicación tópica. En cambio, no se incluyeron pacientes que recibían talidomida, tacrolimus, ciclosporina, infliximab, warfarina, teofilina o tratamientos en fase de investigación.
Los participantes fueron divididos de manera aleatoria en tres grupos para recibir 500 mg de metronidazol cada 12 horas, o la misma dosis de ciprofloxacina, o bien placebo, por un lapso de 10 semanas. En la consulta inicial se registraron las características demográficas, los antecedentes médicos y los tratamientos; el examen clínico se realizó al inicio y en las evaluaciones de control. Para establecer la actividad de las fístulas perianales y de la enfermedad de Crohn, así como la calidad de vida relacionada con la enfermedad, se utilizaron tres cuestionarios validados: Perianal Disease Activity Index (PDAI), Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) e Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ).
Se consideró como criterio de valoración principal la remisión de las fístulas a la décima semana de tratamiento. Entre los criterios secundarios se evaluaron las tasas de remisión en la segunda y la sexta semana, la mejoría (al menos un 50% de reducción en el número de fístulas activas con respecto al inicio, así como la durabilidad de la cicatrización y el puntaje en las escalas PDAI, CDAI e IBDQ).
Los datos reunidos fueron procesados estadísticamente mediante el análisis de varianza y la prueba exacta de Fisher; se consideró significativo un valor de p < 0.05 en dos dimensiones.
Resultados
Se eligieron para el estudio de 25 pacientes, de los cuales 7 abandonaron el protocolo antes de su finalización (n = 5, 71.4% en el grupo de metronidazol, n = 1, 10% en el de ciprofloxacina y n = 1, 12.5% en el de placebo, p < 0.02). Debido a la lenta tasa de inclusión, no se logró el objetivo inicial de reunir 168 individuos, número necesario para obtener la potencia estadística del 80% con el fin de detectar diferencias reales entre los grupos. Finalmente, a 10 sujetos se les administró ciprofloxacina, otros 7 fueron tratados con metronidazol y los 8 restantes recibieron placebo.
Los investigadores aseguran que el 30% de los pacientes tratados con ciprofloxacina tuvieron remisión completa de las fístulas, en comparación con el 12.5% de los integrantes del grupo placebo y con ningún participante tratado con metronidazol (p = 0.41). En el 40% de los sujetos que utilizaron ciprofloxacina se confirmó la mejoría de las lesiones después de 10 semanas de tratamiento (p = 0.43 en relación con los sujetos tratados con metronidazol [14.3%] o placebo [12.5%]). No se observaron diferencias significativas en los índices de remisión o mejoría de las fístulas en la segunda y la sexta semana, así como en las escalas PDAI, CDAI e IBDQ.
El porcentaje de efectos adversos descritos por los participantes que recibieron ciprofloxacina, metronidazol o placebo fue de 70%, 100% y 62.5%, respectivamente (p = 0.25). Se señalan como los más frecuentes la disgeusia, los síntomas similares al resfrío o las infecciones de la vía aérea superior, los abscesos y la apertura de las fístulas. Asimismo, 32% del total de las reacciones adversas se asociaron con los fármacos administrados en forma probable, posible o definida, sin diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos (p = 0.27). Si bien la tasa de abandono del protocolo debido a los efectos adversos fue superior en el grupo tratado con metronidazol (n = 3, 42.9%), la relación entre el medicamento y los efectos adversos descritos se consideró remota o nula.
Discusión
Los autores afirman que en este trabajo piloto aleatorizado y controlado no ha sido posible demostrar que los antibióticos empleados fueran más eficaces que el placebo para inducir la curación de las fístulas perianales activas en los pacientes con enfermedad de Crohn. Aunque las tasas de remisión y de mejoría en los sujetos tratados con ciprofloxacina alcanzaron el 30% y 40%, respectivamente, y fueron más altas que en los que recibieron metronidazol o placebo. No se observaron diferencias en los puntajes de las escalas validadas durante las distintas fases de evaluación del estudio.
Se reconoce como limitación importante los pocos participantes, correspondiente al 14.9% (n = 25) del total planificado (n = 168), por lo cual las diferencias en los índices de remisión de las fístulas pudieron no detectarse debido a un error estadístico de tipo 2. Entre las razones para la lenta inclusión de pacientes se menciona la alta prevalencia del uso de antibióticos en la población con enfermedad de Crohn, así como la utilización creciente de azatioprina e infliximab en los individuos con compromiso perianal. Se propone como alternativa la realización de ensayos en los cuales se administren antibióticos como tratamiento coadyuvante de los antagonistas del factor de necrosis tumoral.
Asimismo, se presume que la imposibilidad de demostrar los efectos beneficiosos de estos fármacos se asoció con el uso de dosis bajas de metronidazol y ciprofloxacina. Por el contrario, de acuerdo con una publicación previa, el uso de 20 mg/kg/día de metronidazol se relacionó con un índice de cicatrización completa del 56% dentro de la sexta a octava semana de tratamiento, aunque se recomienda cautela en la interpretación de los resultados debido al diseño abierto del estudio.
Por otra parte, en un estudio realizado en 2004 se evaluó la utilidad de la ciprofloxacina como terapia adyuvante del infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn perianal. Se dividió de manera aleatoria a un grupo de 24 participantes para recibir durante 12 semanas 500 mg de ciprofloxacina cada 12 horas o placebo. Sólo a partir de la sexta semana se indicó una dosis de 5 mg/kg de infliximab. Durante la fase inicial, se observó respuesta clínica tanto en el 9% de los sujetos tratados con el antibiótico como en el 15% de los que recibieron placebo (p = 1.0). En la semana 18, después de la aplicación de tres dosis de infliximab, se logró mejoría en el 73% de los individuos tratados con ciprofloxacina, en comparación con el 39% de los que tomaron placebo (p = 0.12). Los investigadores consideran que se necesitan más estudios para evaluar la eficacia de los antibióticos como terapia coadyuvante del infliximab en los pacientes con enfermedad de Crohn perianal.
Sólo dos pacientes del grupo que recibió metronidazol lograron completar las 10 semanas de seguimiento, por lo cual la tolerabilidad del tratamiento no fue evaluada de modo adecuado. No obstante, la prevalencia de efectos adversos del metronidazol y de la ciprofloxacina resultó congruente con la de otras publicaciones previas.
Conclusiones
De acuerdo con las conclusiones de este pequeño estudio piloto a doble ciego y controlado con placebo, la ciprofloxacina se asoció con mayores tasas de remisión completa y de mejoría clínica de las fístulas perianales de la enfermedad de Crohn, en comparación con el metronidazol y el placebo, si bien estas diferencias no alcanzaron significación estadística.