Introducción

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) se presenta con una frecuencia de entre 10% y 25% en los pacientes internados con cirrosis y ascitis. El tratamiento de esta enfermedad ha progresado con la administración de ciprofloxacina y la expansión del volumen, lo que logró disminuir la aparición de insuficiencia renal y la mortalidad en esta población. No obstante, estos hallazgos deben confirmarse con más estudios aleatorizados y controlados. Como el riesgo de recidiva de PBE es del 32% al 70% en 1 año, se recomienda la administración de quinolonas como profilaxis secundaria. Por otra parte, en varios estudios se ha señalado que la profilaxis antibiótica a corto plazo en los pacientes con ascitis y hemorragia digestiva disminuiría la frecuencia de infección y mejoraría la supervivencia, incluso reduciría las tasas de nuevos episodios de sangrado. Respecto de la profilaxis primaria en los pacientes con cirrosis y ascitis con baja concentración proteica, los resultados de diversos estudios resultan discutibles.

El objetivo de los autores de este trabajo fue evaluar la eficacia de la administración de ciprofloxacina a largo plazo como profilaxis primaria en pacientes con bajo riesgo de presentar PBE (de acuerdo con los niveles de bilirrubina y el recuento de plaquetas).

Material y métodos

Se evaluaron 182 pacientes con cirrosis y ascitis en 2 hospitales de la ciudad de Buenos Aires para ser incluidos en un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo.

La cirrosis se diagnosticó con base en criterios clínicos, bioquímicos, ecográficos e histológicos.

Los criterios de inclusión abarcaron edad entre 18 y 80 años, concentración de proteínas en el líquido ascítico < 1.5 g/dl y capacidad de firmar el consentimiento informado; en tanto que los criterios de exclusión fueron el antecedente de haber presentado algún episodio de PBE, haber recibido antibióticos en los 30 días previos, embarazo, hemorragia digestiva activa, encefalopatía grado 2 o más avanzada, diagnóstico de hepatocarcinoma y otras neoplasias, alergia a las quinolonas, creatinina sérica > 3 mg/dl, bilirrubina > 3.2 mg/dl, recuento de plaquetas < 98 000/mm³ e infección bacteriana activa en el momento de la selección.

Finalmente, fueron incluidos 100 pacientes asignados a tratamiento con placebo y ciprofloxacina en dosis de 500 mg/día, que fueron seguidos durante 1 año.

Al inicio del trabajo se realizaron examen físico y análisis para evaluar las funciones hepática y renal, el recuento de glóbulos rojos, blancos y plaquetas y el tiempo de protrombina. Estos estudios se repitieron cada 2 meses a lo largo del período de seguimiento, además de efectuarse una evaluación clínica mensual para detectar la aparición de complicaciones. También se les explicó a los pacientes las pautas de alarma, como dolor abdominal y fiebre, entre otras. En caso de requerir internación, se realizó paracentesis con fines de diagnóstico y se continuó con el tratamiento previo, salvo indicación de otro esquema antibiótico.

La medicación evaluada en el estudio se suspendió en caso de PBE (ya que éste fue el punto de valoración final) o de presentarse hemorragia digestiva o encefalopatía; si la interrupción demoraba más de 2 semanas, el paciente era retirado del estudio.

La PBE se definió ante un recuento de células polimorfonucleares > 250/mm³ de líquido ascítico, independientemente del resultado de los cultivos de éste.

El protocolo fue aprobado por los comités de ética de los hospitales Bonorino Udaondo y Alejandro Posadas.

Resultados

Los pacientes fueron seleccionados entre marzo de 2000 y diciembre de 2005. El período de seguimiento fue de 7.6 ± 4.5 meses en el caso del grupo tratado con placebo y de 7.8 ± 4.6 meses en el grupo que recibió ciprofloxacina (p = NS). Se realizó un análisis por intención de tratar. No se observaron diferencias a nivel bioquímico o de edad entre ambos grupos.

Siete de 50 pacientes (14%) del grupo placebo y 2 de 50 sujetos (4%) tratados con ciprofloxacina presentaron PBE; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = NS). Estos casos fueron tratados con ceftriaxona o ciprofloxacina, ambas por vía intravenosa, alcanzándose una tasa resolución de la infección del 90%. De éstos, 1 paciente del grupo placebo y 4 del grupo de ciprofloxacina recibieron albúmina por vía intravenosa además de los antibióticos.

Se halló probabilidad del 80% en el grupo de ciprofloxacina, frente a 55% del grupo control (p = 0.05), de no presentar infecciones bacterianas, con una reducción del riesgo absoluto del 18% (intervalo de confianza [IC]: 2-36%), una disminución del riesgo relativo del 54% (IC: 3-78%) y número necesario de pacientes a tratar de 5 (IC: 3-48%). Las infecciones más frecuentes fueron la PBE y las del árbol urinario.

Once pacientes tuvieron cultivos positivos: 5 en líquido ascítico y 6 en orina. En el grupo tratado con ciprofloxacina, 2 casos se debieron a Escherichia coli resistente a ciprofloxacina, que tuvieron buena respuesta al tratamiento con ceftriaxona por vía intravenosa.

La probabilidad de supervivencia fue significativamente inferior en el grupo placebo frente al grupo que recibió ciprofloxacina (p < 0.04). A lo largo del estudio fallecieron 14 pacientes en el grupo placebo y 6 en el de ciprofloxacina. La reducción del riesgo absoluto fue del 17% (IC: 1-33%), la del riesgo relativo del 59% (IC: 0-83%) y el número necesario de pacientes a tratar, de 6 (IC: 3-76%). Las causas principales de muerte fueron hemorragia digestiva y PBE.

Se presentaron complicaciones en 42 pacientes durante el período de seguimiento, en 24 sujetos del grupo placebo (48%) y en 18 del grupo que recibió ciprofloxacina (36%). Las complicaciones aparecidas, en orden de frecuencia, fueron insuficiencia renal (16 pacientes), encefalopatía (15) y hemorragia digestiva (11). La frecuencia de aparición de complicaciones al año fue similar para ambos grupos (p = NS).

A lo largo del período de seguimiento se perdieron 5 pacientes en el grupo de ciprofloxacina y 4 en el grupo placebo. Un sujeto del primer grupo fue sometido a trasplante hepático a los 6 meses de iniciado el estudio y otro fue retirado luego de recibir el diagnóstico de VIH y la indicación de profilaxis antibiótica a largo plazo para infecciones oportunistas (trimetoprima-sulfametoxazol).

Discusión

Según los autores, los resultados del presente estudio apoyan la eficacia de la profilaxis primaria con ciprofloxacina en los pacientes con cirrosis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico. También señalan un descenso en las tasas de mortalidad (criterio de valoración no evaluado en estudios previos) y una tendencia a la disminución en el número de episodios de PBE. Esta última no alcanzó valores de significación estadística, según los investigadores, por la escasa cantidad de casos registrados durante el período de seguimiento.

En un ensayo previo, Novella y colaboradores utilizaron como grupo control (en lugar de placebo) pacientes seguidos a largo plazo tratados con norfloxacina como profilaxis sólo durante las internaciones, y hallaron que la frecuencia de PBE en ambos grupos fue similar; no obstante, al analizar los casos de PBE adquirida en la comunidad, la frecuencia fue significativamente menor en los pacientes que recibieron norfloxacina en forma diaria (1.8% frente a 16.9%). La crítica principal a este estudio fue respecto del grupo control utilizado.

Por otro lado, Grangé y colaboradores informaron 13 episodios de infecciones (13%) en un grupo tratado con norfloxacina seguido sólo por 6 meses, sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, éstas se verificaron (p < 0.03) en cuanto a la aparición de infecciones graves, como PBE o bacteriemia, entre el grupo tratado con placebo y el que recibió norfloxacina (17% y 2%, respectivamente), así como respecto de las infecciones por bacterias gramnegativas (p < 0.01). Las tasas de mortalidad fueron similares en ambos grupos. Según los autores, estos resultados son coincidentes con los del presente trabajo, aunque las diferencias respecto de las tasas de mortalidad podrían deberse al período más prolongado de seguimiento.

En un estudio multicéntrico reciente, Fernández y colaboradores señalaron un descenso significativo de la probabilidad de presentar PBE y síndrome hepatorrenal asociado con la profilaxis con norfloxacina en los pacientes con cirrosis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico, insuficiencia renal o enfermedad hepática avanzada.

En cuanto a la aparición de resistencia a quinolonas con la profilaxis prolongada, en este trabajo, en ambas infecciones por E. coli, esta bacteria fue resistente a la ciprofloxacina pero sensible a las cefalosporinas. La información disponible respecto de la aparición de resistencia bacteriana con profilaxis antibiótica prolongada es discutible, al igual que la referida al aumento de las infecciones por bacterias grampositivas.

Según señalan los investigadores, el mayor riesgo de presentar PBE se relacionaría con la baja concentración de proteínas en el líquido ascítico. Si bien en otros trabajos se describió la importancia de factores como el recuento de plaquetas < 98 000 mm³ y el nivel de bilirrubina > 3.2 mg/dl, no se hallaron diferencias significativas en relación con estos valores en el presente trabajo, aunque sí respecto de la concentración proteica del líquido ascítico, dado que el nivel promedio de los pacientes incluidos fue de 0.88 g/dl.

Los mecanismos postulados en la aparición de PBE incluyen, principalmente, la translocación bacteriana, la producción de endotoxinas, citoquinas y óxido nítrico y las alteraciones hemodinámicas. De acuerdo con diversos estudios, estas últimas parecen mejorar con la administración de norfloxacina en los pacientes con cirrosis.

Los autores atribuyen el descenso de la mortalidad, hallado en el presente trabajo, a la disminución de la translocación bacteriana por efecto de la ciprofloxacina, con la consiguiente atenuación de las alteraciones hemodinámicas y del riesgo de sangrado y encefalopatía. Así, concluyen que la profilaxis con ciprofloxacina en pacientes con cirrosis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico reduce el riesgo de infecciones graves y mejora las tasas de supervivencia, por lo que el riesgo de presentar resistencia bacteriana no supera los beneficios derivados de esta conducta.