Los corticoides orales (CO) pueden reducir la densidad mineral ósea (DMO) y producir osteoporosis predisponiendo a fracturas en niños y adultos. Tanto las dosis diarias como las dosis acumulativas han demostrado asociarse a la pérdida de masa ósea y al aumento del riesgo de fracturas. El uso de 2,5 cursos de CO anuales se ha asociado a la disminución de la DMO en adultos asmáticos; sin embargo, los estudios transversales en niños sobre el efecto de los CO sobre la DMO y/o el riesgo de fractura han sido inconsistentes. Aún no se han publicado estudios prospectivos de los efectos de las múltiples administraciones de CO en la acumulación mineral ósea en la infancia.
Los estudios realizados en adultos y niños sobre los efectos de los corticoides inhalados (CI) en la DMO y el riesgo de fracturas óseas son también conflictivos. Los ensayos prospectivos que evaluaron el efecto de los CI sobre la DMO en niños con asma también han sido limitados por el tamaño de la muestra y su corta duración.
El programa de gestión de asma infantil (CAMP) fue un estudio prospectivo a largo plazo, aleatorizado, controlado con placebo, que comparó la utilización de budesonide a 200mcg, administrado dos veces al día o de nedocromil 4 mg dos veces al día vs. placebo en 1041 niños con asma leve a moderado durante 4 a 6 años, seguidos durante 4 años luego del estudio. Se evaluó la columna lumbar en serie con densitometrías óseas (DEXA) para determinar la seguridad de uso crónico de corticoides. Fue seleccionada la columna lumbar porque los corticoides afectan preferentemente el hueso trabecular.
Al final del estudio no se encontró ninguna diferencia entre la DMO de los dos tratamientos. Después de la prueba de CAMP, se suspendieron las drogas y el estudio fue dirigido por médicos de atención primaria con el asesoramiento de los médicos del CAMP. Los participantes fueron seguidos por un período adicional de 4,5 años luego del estudio.
El propósito de este análisis fue evaluar los posibles efectos de los ciclos de CO y el uso a largo plazo de CI sobre la acumulación mineral ósea, en los pacientes que se presentaron en el estudio del CAMP, mediante un seguimiento prospectivo.
Métodos
La población fue elegida de los pacientes que habían sido asignados para el estudio del CAMP. Este seguimiento fue aprobado por cada una de las juntas de revisión institucional, y consentida por los pacientes y sus padres / tutores. De 1041 pacientes que había inicialmente inscritos en el estudio anterior, se eligieron 941 para continuar con el seguimiento. Los niños presentaban edades comprendidas entre 5 a 12 años de edad cuando habían ingresado al CAMP. Se evaluó anualmente el estadio de Tanner para determinar su madurez sexual. Se tomaron medidas antropométricas cada 6 meses, y se calculó el IMC (Índice de Masa Corporal), debido que a causa del desarrollo puberal la acumulación de masa ósea se diferencia en niños y niñas, por lo tanto se presentaron ambos sexos por separado.
Durante la fase de prueba de CAMP, los pacientes habían recibido prednisona por ciclos con un régimen estándar de 2 mg / kg por día, hasta 60 mg de prednisona durante 2 días seguida de 1 mg / kg por día hasta 30 mg durante 2 días, con una opción a seguir si la dosis no presentaban mejoras. La duración y la dosis durante la fase del juicio se registraron por escrito diariamente, así como los informes de las entrevistas (fecha de comenzó, duración, y dosis diaria), estas últimas fueron 3 por año y además mantuvieron el contacto telefónico. Durante el estudio de seguimiento, los pacientes recibieron ciclos de CO de duración variable y la dosis fue determinada por los médicos a cargo del asma, además se obtuvieron el número de ciclos con llamadas telefónicas y entrevistas semestrales. Para efectos del análisis, el total de dosis (mg) que recibieron durante las 2 fases se dividió por 180 para el total de la dosis recibida por cada paciente como el número equivalente a 4 días de ciclos (60/60/30/30 mg / día durante 4 días, para un paciente que pesa por lo menos 30 kg). El número acumulado de ciclos se dividió en 3 categorías (0, 1-4, y ≥ 5). La categoría ≥ 5 representaba una mediana de 8,9 ciclos en el período del estudio.
En los CI la dosis se dividió en 3 categorías (0, 1-437, y ≥ 438 mg), esto incluyó aquellos que recibieron tratamiento durante el CAMP y aquellos que recibieron a raíz de la indicación de su médicos durante este seguimiento. El punto de corte de 438 mg fue algo arbitrario y representaba 3 años de dosis (400 microgramos / día) de budesonide. La mediana de la dosis acumulada de 1 - a 437-mg fue de 153 mg, mientras que en los pacientes en la categoría ≥ 438 había una mediana de la dosis de 690 mg. Por lo tanto la categoría ≥ 438 recibieron CI casi continuamente a través de la prueba y seguimiento de las fases de estudio, mientras que la categoría 1 a 437 mg representa un uso periódico o intermitente.
Se realizaron DMO con mediciones basales y anuales durante la fase de tratamiento, y dos veces durante el seguimiento, a las 7 y 9 años después de la aleatorización. Se realizo en la columna lumbar (L1-L4), se midió la DMO por DEXA.
Análisis de Datos
El resultado primario fue sobre datos anuales de la mineralización ósea (g/cm2 por año) a lo largo de la duración de ambas fases del CAMP, que se define como la DMO de la última visita ─ DMO basal / años desde la basal. Las variables independientes incluyeron ciclos acumulativos de CO y de CI, dosis en miligramos, IMC, y fumadores activos y pasivos. Se utilizaron regresiones lineales simples y múltiples con el objetivo de evaluar total y directamente los efectos sobre la mineralización ósea. La muestra se estratificó por género, y se hicieron pruebas predictivas para evaluar el efecto introducido por este. Se utilizaron regresiones lineales múltiples para la raza y la DMO basal, el uso de CO y CI, el tabaquismo activo y pasivo, la edad, el estadio de Tanner, el tipo de máquina, el tipo de haz, IMC para edad y la altura evaluada en la última visita. La interacción entre los CO y entre los CI fue evaluada por chi cuadrado. La evaluación de los factores de riesgo para causar fractura fue realizada por el modelo de Cox , tomando el tiempo hasta la primera fractura como resultados. Todo el análisis se realizó mediante el uso de software SAS / STAT 8.
Resultados
Se obtuvieron una DMO basal y al menos una de seguimiento en una mediana de duración de 7 años, esto se realizó a 877 (93%) de los niños elegibles de los 7 centros que participaron en las fases de tratamiento y observación, proporcionando un total de mediciones de 1709 en mujeres y 2708 en varones. La mayoría de los pacientes (85% de los varones y el 75% de las niñas) presentaban Tanner en fase 1 en el comienzo del CAMP, y la gran mayoría de los pacientes progresaron a través del período máximo de mineralización ósea (etapas de Tanner 2 y 4) durante el estudio de seguimiento. Los factores que influyeron en el análisis de regresión de la DMO inicialmente fueron la edad, el sexo, el estadio de Tanner y la raza, estos tuvieron efectos significativos sobre la DMO, los niños de raza negra presentaron un resultado significativamente mayor (p = .04) de DMO (0,81 g/cm2) que los hispanos (0,80 g/cm2) y los niños blancos (0,79 g/cm2). Por lo tanto, todos los múltiples modelos de regresión para la acumulación mineral ósea fueron controlados para estas variables, así como la DMO en la línea de base, la máquina de DEXA y el tipo de enganche, el IMC, el percentilo de la estatura y el hábito de fumar.
No hubo efecto en el tratamiento inicial con aleatorización durante el estudio del CAMP, se analizó el efecto sobre la mineralización ósea (budesonide versus placebo, p= .31 para las niñas y p= .84 para los niños; nedocromil versus placebo, p =.15 para las niñas y p= .82 para los niños) y el efecto de fumar en forma pasiva o activa de fumar sobre el hueso y la acumulación de minerales, pero sólo el 6% de los pacientes había fumado activamente.
El efecto de ambos CO y CI en mineralización ósea es específico para cada género. El uso acumulativo de CO ≥ 5 cursos provocaron el descenso de la mineralización ósea en los varones (p= .0009), pero no en las niñas (p= .29). La prueba para tendencia indica que el efecto en niños es dosis dependiente (p= .0002). Los niños que habían recibido un CI redujeron significativamente la acumulación mineral ósea, pero no parecía ser dosis dependiente. No hubo efecto de CI en la acumulación mineral ósea en las niñas. No se observaron interacción entre la CO y el CI en la mineralización ósea (p= .97 para las niñas y p= .23 para niños).
Se uso la definición de osteopenia de la Organización Mundial de la Salud, DMO entre 1 y 2,5 SDS por debajo para la edad y sexo), 80 (15%) varones y 77 (22%) las niñas fueron clasificados como osteopenia en su última DMO. Sólo 4 pacientes (2 varones y 2 las niñas) fueron clasificados con osteoporosis (menos puntaje z < - 2,5), y se incluyeron para el análisis los niños con osteopenia. Similar a los efectos observados sobre la mineralización ósea, sólo la dosis acumulativa de la CO en los niños demostró un riesgo dosis-dependiente para el desarrollo de osteopenia (10,2%, 13,8% y 20,6%) de 0, 1 a 4, y ≥ 5 cursos, respectivamente (P= .02 para tendencia). El análisis del X 2 mostró que una proporción significativamente mayor de niños que fueron clasificados con osteopenia en el nivel más bajo de mineralización ósea (72% para los niños, P< .0001; 58% de las niñas, P< .0001). Comparando estos resultados con otros trabajos publicados, el porcentaje de pacientes que fueron clasificados con osteopenia varían alrededor del 4%, y el aumento del porcentaje de CO dosis-dependiente en los pacientes que tenían sexo masculino no fue significativamente diferente.
Hubo sólo 27 fracturas en las niñas y 40 fracturas en los niños durante todo el seguimiento. La tasa de fractura para los niños y las niñas fue de 11 y 12 por 1000 años-persona, respectivamente. Ni los Co ni es el uso de CI se relacionaron con el tiempo de la primera fractura en niños o niñas (ajustado valores de tendencia para todos con una p> .5).
Debate
Los autores de este trabajo han encontrado un significativo efecto dosis-dependiente en los ciclos de CO sobre la mineralización ósea y un aumento en el riesgo de osteopenia en la columna lumbar de los niños pero no en las niñas, esto fue evaluado durante un tiempo medio de 7 años en los niños del Camp. También se encontró una pequeña reducción de la mineralización ósea en el uso de CI sin acompañarse de un riesgo aumentado de osteopenia.
Estos hallazgos son consistentes con un estudio longitudinal, llevado a cabo en adultos con asma, este informó una pérdida significativa de la DMO en los pacientes que recibieron > 2,5 cursos por año en comparación con los que recibieron ≤ 2,5 cursos por año. Este estudio sugiere que un número menor de cursos de la CO (mediana: 8,9 mediana de más de 7 años) puede producir disminución de la mineralización ósea en niños. Por el contrario, Ducharme y col. informaron que no había diferencia en el puntaje z de la columna lumbar, en 48 niños que tenían asma y estaban expuestos a una mediana de 4 de ciclos CO (rango: 3 -11) en el año anterior, frente a 35 niños no expuestos al asma, sin embargo, ambos grupos presentaron valores menores a los normales de las puntuaciones z (0,61 1,0 [expuestos] vs 0,67 0,9 [sin exponer]). Harris y col. informaron una importante reducción en el puntaje z de la DMO de columna lumbar, en pacientes que eran de 4 a 12 años de edad y recibieron dos alta dosis CI y al menos 1ciclo de CO, irrumpidos durante los 6 meses anteriores, en comparación con los pacientes que recibieron media dosis de CI. Los pacientes que recibieron sólo una dosis alta de CI no habían disminuido las puntuaciones z. Aquí se encontró una interacción entre la CO y los CI sobre la acumulación de minerales óseos.
La mayoría de los estudios cruzados y longitudinales no informan efectos negativos de la CI en la DMO, en niños con asma. Allen y col. compararon 48 niños prepúberes que recibieron budesonide en polvo seco o inhalador de dipropionato de beclometasona con inhaladores de dosis medidas (400-2000 microg / día), se utilizó como control niños de 9 años de edad que tenían asma y no habían recibido CI durante más de 9 a 20 meses. Sin embargo, se excluyeron los pacientes que habían recibido un número de ciclos de CO > 3 durante el período del estudio. Roux y col. evaluaron la columna lumbar y el cuello femoral con DMO en 174 niños entre 6 y 14 años de edad, que reciben propionato de fluticasona a 200 microg / día de polvo seco o inhalador nedocromil con inhaladores de dosis medidas. A esos pacientes también se les permitió recibir CO para las exacerbaciones del asma, y mucho más pacientes del grupo nedocromil necesitaron CO (43% vs 26% [p< .001] y 16% vs 3% para ≥ a 3 cursos). Aunque no se informó una diferencia en el mineralización ósea entre los tratamientos ni un efecto significativo de los CO en el efecto del tratamiento, se observó un incremento en el porcentaje de 1,2% de la DMO en el grupo que uso propionato de fluticasona.
La preocupación por la insuficiente mineralización ósea se da por un potencial riesgo de fractura y por lograr una masa ósea subóptima. No se encontró aumento en el riesgo de fractura de ni en el uso de CO, ni en el de CI, pero probablemente había un número insuficiente de fracturas en esta población para determinar el resultado del riesgo. En un estudio de casos y controles de 22 846 niños, de 4 a 17 años de edad, tuvieron un aumento significativo en el riesgo de fracturas en los niños que habían recibido ≥ 4 ciclos de CO durante un seguimiento medio de 2,7 años (mediana: 2,3 años). Sin embargo, no pudieron discernir adecuadamente si el aumento del riesgo era atribuible a los CO o a la gravedad de las enfermedades. Otro estudio epidemiológico de 97 387 niños que eran de 4 a 17 años de edad y que recibían CI, informaron un aumento en el riesgo de fractura en los que estaban recibiendo más de 200 microg / día de beclometasona, pero cuando se ajustaba para las medidas de gravedad de asma, el aumento del riesgo desapareció. Otra investigación de casos y controles, demostró un aumento significativo en el riesgo de fractura de en el uso recurrente de CI o la exposición a largo plazo (≥ 20 recetas). Sin embargo, la literatura muestra poca evidencia sobre los riesgos potenciales para los efectos adversos de los CI en la mineralización ósea
Se cree que la disminución de la mineralización ósea observada en los niños se debe a que un porcentaje alto de las niñas estaban por encima del estadío 2 de Tanner. Por lo tanto las niñas podrían haber llegado a la curva plana de acumulación ósea, y entonces eran menos susceptibles a una intervención. El aumento de estrógeno durante la pubertad en las niñas puede superar los pequeños efectos asociados con la relativa baja dosis de corticoides, esto se ha visto trabajos de investigación en los que se usa terapia de reemplazo hormonal como protección de los efectos adverso de los corticoides.
Conclusiones
Este estudio demuestra una significativa reducción de mineralización ósea en la columna lumbar, y un mayor riesgo de osteopenia durante los ciclos de CO en los varones, siendo esta dosis-dependiente. Se ha encontrado un menor efecto óseo en el uso de CI en los niños, pero no en las niñas. La capacidad demostrada de CI para reducir significativamente el uso de CO en niños con asma persistente está dada por que se evitarían los posibles pequeños deterioros en la acumulación mineral ósea. Visto a largo plazo la terapia con CI parece ser más segura sobre la acumulación mineral ósea en niños, que los ciclos de frecuentes CO.
Comentario
Es frecuente el manejo de esta patología por parte del clínico pediatra, e inclusive la indicación tanto de los CO en las crisis asmáticas, como de los CI para prevenir nuevas crisis. Se rescata de esta investigación, como de otros trabajos aquí citados en la discusión, que por el momento deberíamos tener en cuenta el hecho no retrasar la implementación de CI en estos pacientes, para evitar el uso frecuente de ciclos de CO, con el fin de prevenir sus consecuencias negativas sobre la mineralización ósea.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dra. Mercedes Manjarin