Introducción

En los adultos y los niños, los corticosteroides inhalados (CI) son el tratamiento más importante del asma crónica debido a que sus efectos clínicos son importantes para lograr un manejo del asma en concordancia con las recomendaciones nacionales e internacionales: eliminación o reducción de los síntomas de asma; prevención de las exacerbaciones, maximización de la función respiratoria; reducción del requerimiento de agonistas beta2 de rescate; retorno a la actividad normal incluyendo el ejercicio y, todos esto, de un modo seguro. Estas ventajas han sido demostradas en numerosos estudios clínicos controlados. Por otra parte, existe evidencia que surge de un número limitado de estudios clínicos y un gran número de bases de datos de estudios de que los CI reducen las hospitalizaciones por asma. Las bases de datos y los estudios ecológicos indican con mucha evidencia que los CI reducen notablemente la tasa de muerte por asma. En este aspecto, son el único tratamiento del asma crónica que ha mostrado reducir las muertes por asma.

En la actualidad, en el Reino Unido hay disponibles 5 CI: el dipropionato de beclometasona, la budesonida, el dipropionato de fluticasona, el furoato de mometasona y la ciclesonida. En Estados Unidos y otros países existe además otro esteroide inhalado, el acetato de triamcinolona, cuya acción es menos potente que los otros y menos específico del receptor de glucocorticoides y no será considerado en este artículo.

Modo de acción de los corticosteroides inhalados

Todos los CI actúan uniéndose al receptor común de glucocorticoides, de modo que la farmacología básica y los estudios clínicos indicarían que puede alcanzarse el mismo efecto clínico con todos los CI aunque no tengan la misma dosis en microgramos. Por otra parte, la dosis equiterapéutica de los diferentes CI varía de acuerdo con el dispositivo inhalador utilizado. Sin embargo, con dosis de CI de efecto clínico similar hay diferencias en el perfil de efectos colaterales, cuya importancia es motivo de grandes controversias. Por lo tanto, la principal variación entre los diferentes estoroides inhalados es su perfil de efectos colaterales a dosis clínicamente equivalentes.

Potencia relativa de los CI

La potencia relativa de los CI ha estado sujeta a grandes disputas y debates, debido a varios factores. Primero, es difícil llevar a cabo estudios importantes para determinar la potencia clínica relativa, debido a que las demandas están hechas sobre la base de potencias relativas calculadas a partir de estudios inadecuados. Segundo, la eficacia está afectada por el dispositivo inhalador, lo cual agrega otro nivel de complicación. Tercero, mientras que la fluticasona, la budesonida y la mometasona son fármacos activos por sí mismos, el dipropionato de beclometasona y la ciclesonida son prodrogas. El dipropionato de beclometasona tiene una actividad relativamente escasa y se metaboliza a monodipropionato de beclometasona, el cual constituye el componente activo principal. La ciclesonida también posee una actividad baja y es metabolizada a su constituyente activo, la desciclesonida. Aunque la potencia in vitro suele es una guía inapropiada de los efectos in vivo de los fármacos, no es lo mismo para los CI. En este caso, en general, la actividad farmacológica en el receptor de glucocorticoides in vitro es predictiva de la potencia in vivo. Utilizando metodologías diferentes, especialistas del reino Unido han tratado de determinar la potencia relativa en microgramos de los CI más utilizados y llegaron a la conclusión que el dipropionato de beclometasona y la budesonida poseen una acción aproximadamente equivalente mientras que la fluticasona tiene una actividad similar con la mitad de la dosis en microgramos. Las dosis equiactivas de los estoroides inhalados nuevos son más difíciles de determinar. Existe evidencia de que la mometasona tiene una potencia más o menos equivalente al dipropionato de fluticasona y que la ciclesonida tiene una potencia parecida al dipropionato de beclometasona y la fluticasona. Otra complicación es la aparición de los inhaladores sin el propelente clorofluorocarburo.

Efectos colaterales locales de los corticosteroides inhalados

Los efectos colaterales locales principales  de los CI  son la candidiasis oral, la tos en el momento de la inhalación, la ronquera y la disfonía. La tos es secundaria a un efecto irritante local, lo que suele resolverse cambiando el aparato inhalador; un inhalador dosificador con un espaciador de volumen grande provoca menos tos. La candidiasis oral tiene relación con la dosis y no suele ser un problema importante. Se puede prevenir mediante gárgaras y el enjuague de la boca, escupiendo el líquido del lavado. En algunos casos, puede ser necesario el tratamiento antifúngico local. Algunos individuos muy sensibles aún a dosis pequeñas de CI pueden presentar problemas bucales a pesar de las medidas preventivas adoptadas.

Los efectos colaterales más difíciles de manejar son la ronquera y la disfonía, provocadas por el depósito del CI en las cuerdas vocales que causa una miopatía de los músculos aritenoides. Dado que los CI tienen que pasar por las cuerdas vocales activadas, es el efecto secundario más difícil de superar. Para este efecto no ayudan las medidas higiénicas bucales. Esto es peor con los inhaladores de polvo seco, pudiendo aminorarlo un poco el uso de espaciadores de gran volumen. La disfonía y la ronquera son dosis dependiente y no son un problema con el uso de dosis bajas, excepto para quienes utilizan la voz en forma profesional, como los actores o cantantes. A dosis elevadas la disfonía puede ser un problema para cualquier individuo. Existe cierta evidencia de que la ciclesonida es menos propensa a producir problemas en la vía aérea superior, quizás porque se trata de una prodroga; los ésteres que convierten a la ciclesonida en un principio activo, la desciclesonida, no están presenten en concentraciones suficientes en las vías aéreas superiores como para conseguir una conversión suficiente que provoque miopatía.

Efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados

Los efectos sistémicos de los CI se deben a su absorción por la circulación sistémica. Cuando el esteroide es inhalado, una parte del fármaco se deposita en la boca y se traga y puede ser absorbido en el tracto gastrointestinal donde para luego estar sujeto al primer paso del metabolismo en el hígado. La fluticasona, la ciclesonida y la mometasona se metabolizan casi por completo en este primer paso, mientras que en este paso solo se metaboliza el 85% del dipropionato de beclometasona.  Por lo tanto, esos 3 esteroides son absorbidos por el tracto gastrointestinal y pueden tener una pequeña acción sistémica; aún para el  dipropionato de beclometasona, la actividad sistémica por absorción intestinal es baja. Los CI depositados en los pulmones también pasan a la circulación sistémica. Cuanto más depósito pulmonar tiene el fármaco mayor es su actividad clínica pero también es mayor la absorción sistémica.

El sitio principal de absorción es el alvéolo y por lo tanto las partículas pequeñas son las que mejor penetran en él, por lo que se absorben más fácilmente y tiene mayor probabilidad de ocasionar efectos sistémicos. La alteración de la función pulmonar también afecta la absorción de los CI. Numerosos estudios han mostrado, particularmente con la fluticasona, que la absorción es mayor en los individuos normales que en los asmáticos con obstrucción del flujo aéreo. Otros trabajos confirmaron que cuando un asmático con obstrucción del flujo aéreo mejora, la absorción de la fluticasona aumenta. Es probable que ésto se deba a que en la vía aérea obstruida del asmático el fármaco impacta en los bronquios donde la absorción es poca, mientras que en los individuos normales o los asmáticos sin obstrucción de la vía aérea el depósito se localiza en el alvéolo y se absorbe. La diferente absorción entre los individuos normales y los asmáticos es menos marcada para la budesonida y la ciclesonida. La demostración de que la absorción es de los CI es mayor en los individuos con función pulmonar normal es un argumento importante para ir disminuyendo de a poco la dosis, una vez que el asma ha sido controlada, en particular si la función pulmonar es normal o casi normal.

Los efectos colaterales potenciales o reales de los CI son:

• Supresión suprarrenocortical

• Mayor osteoporosis y fracturas óseas

• Adelgazamiento cutáneo y púrpura

• Ganancia de peso

• Cataratas

• Glaucoma

• Diabetes mellitus

• Mayor tendencia a las infecciones pulmonares

• Retardo del crecimiento en los niños

El efecto colateral más estudiado (y más accesible para comprobar) es la supresión suprarrenocortical, la cual es dosis dependiente, aunque parece haber individuos, tanto adultos como niños, más sensibles al efecto supresor de los esteroides. En los adultos, la supresión bioquimica solo ocurre con dosis inhaladas de 800 mcg./día. Existen pocos casos reportados de supresión clínicamente importante en adultos mientras que los estudios controlados realizados en niños son pocos. Sin embargo, hay algunas series de casos que muestran una supresión suprarrenocortical importante cuando se utilizan dosis superiores a las aprobadas. La fluticasona es el CI que con más frecuencia ha demostrado que produce supresión suprarrenocortical en los niños pero puede deberse a que los médicos prefieren prescribir el fármaco en dosis mayores para los casos de asma más difíciles. Existe cierta evidencia de que la ciclesonida puede tener menos efecto supresor que los CI convencionales. Un efecto común de los CI es la propensión a las contusiones pero aún no ha sido bien estudiado. 

Los datos sobre la alteración de la densidad mineral ósea y las fracturas son discrepantes pero, en general, se considera que las dosis < 800 mcg./día (dosis equivalente al dipropionato de beclometasona) no aumentan el riesgo de fractura, no así las dosis mayores.

Los datos sobre cataratas secundarias al uso de CI también son discordantes. Los datos disponibles son demasiado limitados como para determinar si el riesgo de cataratas es mayor y no hay datos que indiquen diferencias entre los diversos CI.

Con respecto a otros efectos colaterales potenciales, como la ganancia de peso, la hipertensión y la diabetes, hay poca evidencia en adultos y ninguna para las diferencias entre los diversos CI. Tampoco hay evidencia en asmáticos con respecto al riesgo de infección cutánea. Sin embargo, ha llamado la atención que en el estudio TORCH hubo un aumento de las neumonías informadas por el médico, lo cual puede deberse a que el 30-40% de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tienen sepsis bronquial crónica. En este caso, tampoco hay evidencia de diferencias entre los diversos CI. Estudios de observación pequeños no han hallado evidencia de mayor riesgo de reactivación de la tuberculosis ni evidencia de diferencia entre los diversos CI.

El mayor problema en la práctica pediátrica es el potencial que tienen los CI de ocasionar un retraso del crecimiento. Los estudios a corto plazo mediante la knemometría, una técnica no invasiva que mide el crecimiento de las extremidades inferiores, han evaluado los efectos de dosis >200 mcg./día de fluticasona y > de 400 mcg./dìa de budesonida. Los estudios a largo plazo son complicados porque el asma misma puede disminuir el crecimiento, en particular es no está bien controlada. Un estudio de varios años de duración comprobó un efecto pequeño sobre el crecimiento observado en el primer año, que fue disminuyendo con el tiempo. En el estudio CAMP, 200 mcg./día de budesonida durante 4-6 meses causó una disminución del crecimiento de 1,1 cm. comparado con el placebo; sin embargo, este grupo de niños tenía asma muy leve. En el estudio START, 200 mcg./día de budesonida durante 3 años causó una disminución del crecimiento de 1,34 cm. en el primer año pero disminuyó a solo 0,33 cm. en el tercer año. Otro estudio mostró que 200 mcg./día de fluticasona y 400 mcg./día de budesonida controlaron el asma en forma equivalente pero el crecimiento fue 0,9 cm. por año menos con budesonida que con fluticasona. Los datos indicarían que la budesonida y el dipropionato de beclometasona retrasan el crecimiento (>400 mcg./día de beclometasona y >200 mcg./día de fluticasona). Los datos sobre la ciclesonida son limitados pero una dosis de 160 mcg./día no tiene efecto sobre el cortisol, como se comprobó en un estudio pediátrico. La farmacología básica de la ciclesonida indicaría que puede tener menos efectos supresores del crecimiento, pero se requiere confirmación mediante estudios a largo plazo más grandes y con dosis más elevadas.

Inhaladores sin clorofluorocarburo

Los inhaladores con el propelente clorofluorocarburo (CFC) pueden tener de partículas de tamaño diferente, característico de los inhaladores sin clorofluorocarburo el(ILC). No parece ser un problema con la fluticasona, mientras que las preparaciones con CFC e hidrofluoroalkano tiene una eficacia similar y efectos colaterales similares. Sin embargo, para el dipropionato de beclometasona, la preparación sin CFC tiene una partícula más pequeña, lo que facilita el mayor depósito del fármaco en el pulmón y la propensión a la absorción en el alvéolo; a la misma dosis en microgramos hay evidencia de que los efectos colaterales sistémicos aumentan. Aunque el hecho de considerar beneficioso el depósito de partículas en la pequeña vía aérea es un argumento teórico, existe cierta evidencia clínica que apoya este concepto. 

Conclusión

Los corticosteroides inhalados son el tratamiento más importante del asma. Hay poca evidencia sobre las diferencias en la eficacia clínica de los diversos corticosteroides inhalados. La diferencia potencial principal entre los corticosteroides inhalados es su propensión a causar efectos colaterales locales y sistémicos. Existe cierta evidencia de que la ciclesonida puede causar menos efectos colaterales locales. En los adultos, hay poca evidencia sobre cualquier efecto colateral sistémico en dosis equivalente <800 mcg./día de dipropionato de beclometasona. En los niños, hay poca evidencia de retardo del crecimiento a largo plazo, utilizados en las dosis aprobadas. Las propiedades de la ciclesonida indicarían que tiene menos propensión a los efectos colaterales sistémicos,  pero faltan estudios a largo plazo que lo confirmen.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna

Referencias

1. British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline for management of asthma. Thorax 2003;58(suppl 1):1-94.
2. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma management and Prevention: NHLBI/WHO Workshop Report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, 2002. Publication no. 02-3659.
3. Suissa S, Ernst P, Kezouh A. Regular use of inhaled coritcosteroids and the long term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax 2002;57:880-4.
4. Ernst P, Spritzer WD, Suissa S et al. Risk of fatal and near fatal asthma in relation to inhaled corticosteroid use. JAMA 1992;268:3462-4.
5. Belvisi MG, Bundschuh DS, Stoeck M, et al. Preclinical profile of ciclesonide, a novel corticosteroid for the treatment of asthma. J Pharmacol xp Ther 2005;314:568-74.
6. Adams N, Bestall JM, Lasserson TJ, Jones PW. Fluticasone versus beclomethasone or budesonide for chronic asthma in adults and children. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).
7. Kalliner MA. Pharmacological characteristics and adrenal suppression with newer inhaled corticosteroids: A comparison of ciclesonide and fluticasone propionate. Clin Ther 2006;28:319-31.
8. Brutsche MH, Brutsche IC, Munawar M et al. A Comparison of pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone a propionate in
9. patients with asthma and healthy volunteers: a randomised crossover study. Lancet 2000;356:556-61.
10. Harrison TW, Wisniewski A, Honour J, Tattersfield AE. Comparison of the systemic effects of fluticasone propionate and budesonide given by dry powder inhaler in healthy and asthmatic subjects. Thorax 2001;56:186-91.
11. Harrison TW, Tattersfield AE. Plasma concentration of fluticasone propionate and budesonide following inhalation from dry powder inhalers by healthy and asthmatic subjects. Thorax 2003;58:258-60.
12. Nave R, Gunawardena KA, Zech K, Bethke TD. Pharmacokinetic disposition of inhaled ciclesonide and its metabolite desisobutyryl-ciclesonide in healthy subjects and patients with asthma are similar. Int J Clin Pharmacol Ther 2006;44:1-7.
13. Todd GR, Acerini CL, Ross-Russell R, Zahra S, Warner JT. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child 2002;87:457-61.
14. Mortimer KJ, Tata LJ, Smith CJ et al. Oral and inhaled corticosteroids and adrenal insufficiency: a case-control study. Thorax 2006;61:405-08.
15. Weinbrenner A, Huneke D, Zschiesche M et al. Circadian rhythm of se m cortisol after repeated inhalation of the new topical steroid ciclesonide. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2160-3.
16. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 999;340:1948-53.
17. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343:1902-09.
18. Scanlon, PD. Connett JE, Wise RA et al and the Lung Health Research Group. Loss of Bone Density with inhaled Triamcinolone in Lung Health Study II. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1302-09.
19. Jones A, Fay JK, Burr M, Stone M, Hood K, Roberts G. Inhaled corticosteroid effects on bone metabolism in asthma and mild chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Library (ISSN 1464-780X).
20. Calverley PM, Anderson JA, Celli B et al; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-89.
21. Wong CA, Walsh LJ, Smith CJ et al. Inhaled corticosteroids use and bonemineral density in patients with asthma. Lancet 2000;355:1399-403.
22. Hubbard R, Tattersfield A, Smith C, West J, Smeeth L, Fletcher A. Use of inha d corticosteroids and the risk of bone fracture. Chest 2006;130:1082-8.
23. Suissa S, Baltzan M, Kremer R, Ernst P. Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:83-6. 23. Simons FER, Persuad MP, Gillespie CA, Cheang M, Shuckett EP. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucorticosteroids. Lancet 1993;342:776-8.
24. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of Inhaled Corticosteroids and the Risk of Cataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.
25. Bahceclier NN, Nuhoglu Y, Nursoy MA, Kodalli N, Barlan IB, Basaran MM. Inhaled corticosteroid therapy is safe in tuberculin-positive asthmatic children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:215-18.
26. Agertoft L, Pederson S. Short-term knemometry and urine cortisol excretion in children treated with fluticasone propionate and budesonide: a close-response study. Eur Resp J 1997;10:1507-12.
27. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma. Arch Dis Child 1986;61:1049-55. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-63.
28. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW et al, START Investigators Group. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, doubleblind trial. Lancet 2003;361:1071-6.
29. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al; The Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. J Allergy Clin Immunol 2007;119:64-72.
30. Ferguson AC, Van Bever HO, Teper AM, Lasytsya O, Goldfrad CH, Whitehead PJ. A comparison of the relative growth velocities with budesonide and fluticasone propionate in children with asthma. Respir Med 2007;101:118-29.
31. Pedersen S, Garcia-Garcia ML, Manjra A, Theron I, Engelstatter R. A comparative study of inhaled ciclesonide 160 microg/day and fluticasone propionate 176 microg/day in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2006;41:954-61.
32. Lipworth BJ, Jackson CM. Pharmacokinetics of Chlorofluorocarbon and hydrofluoroalkane metered-dose inhaler formulations of beclamethasone dipropionate. Br J Clin Pharmacol 1999;48:866-8.