Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad prevalente, con elevada mortalidad, por lo que existe gran interés en mejorar los esquemas terapéuticos disponibles en la actualidad. Según diversos estudios poblacionales, más de la mitad de los casos de IC están relacionados con insuficiencia diastólica, dado que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es normal o se encuentra ligeramente reducida. Hasta hace poco, se sostenía que los pacientes con IC diastólica (ICD) tenían mejor pronóstico que aquellos con insuficiencia sistólica. Sin embargo, dos estudios de observación recientes han informado tasas de mortalidad a largo plazo similares entre las dos formas de IC.
Por otro lado, a pesar de la alta prevalencia y mortalidad de la ICD, se han realizado pocos ensayos clínicos aleatorizados para evaluar estos aspectos de la enfermedad. En consecuencia, su tratamiento es empírico en gran medida, derivado de estudios acerca de la IC sistólica y carente de recomendaciones sustentadas en información científica sólida.
Aunque el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) tiene una indicación clara en la IC sistólica, su papel en la ICD no está tan definido. Por este motivo, el objetivo de los autores fue evaluar cómo el tratamiento con los IECA afecta el pronóstico de la ICD.
Métodos
Diseño del estudio, pacientes y datos recolectados. El diseño del estudio fue de observación, prospectivo y se llevó a cabo en Somme, Francia. Participaron 811 pacientes mayores de 20 años, internados por un primer episodio de IC en 2000. Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes que vivían fuera de esta provincia, que habían sido internados por episodios de IC posteriores o presentaban valvulopatías graves. El médico tratante, basado en los antecedentes, síntomas, signos y los hallazgos en la radiografía de tórax al ingreso, realizó el diagnóstico de IC. Dos cardiólogos recolectaron datos de las historias clínicas y confirmaron este diagnóstico, de acuerdo con los criterios de Framingham, modificados por la European Society of Cardiology.
De los 735 pacientes vivos al momento de ser dados de alta, sólo en 628 se pudo realizar una ecocardiografía; de éstos, 358 presentaron fracción de eyección > 50%. Estos últimos fueron considerados pacientes con ICD y constituyeron la población de estudio.
Además de los datos clínicos, de laboratorio, radiográficos y electrocardiográficos al ingreso, también se recolectó información ecocardiográfica y, en algunos casos, angiográfica. También se calculó la tasa de filtración glomerular según la fórmula simplificada Modification of Diet in Renal Disease, que toma en cuenta la edad, la raza, el sexo y la concentración plasmática de creatinina. Además, se registraron los fármacos indicados al momento del alta, al año y a los 3 y 5 años. Por último, la tasa de mortalidad se determinó al año, a los 3 y 5 años mediante datos recolectados por el médico generalista, el cardiólogo o el registro civil.
Análisis estadístico. Las variables categóricas o continuas de los pacientes fueron comparadas a través de la prueba de χ2 o t de Student, respectivamente. Se generaron curvas a partir de los cálculos de supervivencia derivados del método Kaplan-Meier. Las diferencias de tiempo de supervivencia entre los grupos evaluados fueron analizadas mediante pruebas bilaterales de log-rank. El análisis multivariado incluyó variantes independientes con un posible efecto sobre el pronóstico; por ejemplo, la edad, el sexo, la etiología isquémica o hipertensiva, el filtrado glomerular, etc. La supervivencia relativa fue calculada como la relación entre la supervivencia observada sobre la esperada (número de muertes observadas/número de muertes esperadas en la población general). La supervivencia de los pacientes tratados con IECA y la de aquellos sin este tratamiento fue comparada con la supervivencia esperada de pacientes de igual edad y sexo en la provincia de Somme. Las tasas de supervivencia esperadas se obtuvieron de las tablas de mortalidad francesas para esta zona, en 1999.
El hecho de que los pacientes con ICD no fueran aleatorizados a la terapia con IECA generó un sesgo de selección. La puntuación de propensión compensó este sesgo al calcular la probabilidad de los pacientes de ser tratados con IECA de acuerdo con las variables independientes. Este método se utilizó para parear a cada paciente tratado con IECA con un control único similar. Se logró parear 120 de los 165 (72.7%) pacientes tratados con IECA. La puntuación de propensión media de los pacientes tratados con estos agentes y la de aquellos que no recibieron IECA antes del emparejamiento fue aproximadamente 0.54 y 0.39, respectivamente; luego de éste, la puntuación de propensión media fue de alrededor de 0.48 para los pacientes tratados con IECA en comparación con aquellos no tratados.
Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05. El análisis estadístico se realizó mediante software.
Resultados
La población de estudio incluyó 358 pacientes con ICD, con una media de edad de 76 años y ligero predominio de mujeres sobre hombres. De éstos, 165 fueron tratados con IECA (46.0%). En general, tuvieron tendencia a ser más jóvenes y presentar diabetes, mientras que los pacientes que no recibieron este tratamiento mostraron mayor incidencia de fibrilación auricular y una fracción de eyección promedio significativamente inferior. Por otro lado, los antagonistas de la aldosterona, la digoxina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y la amiodarona fueron los fármacos indicados con menor frecuencia en los pacientes tratados con IECA. Luego del emparejamiento, no se observaron diferencias significativas de las variables iniciales entre los sujetos que recibieron IECA y aquellos no tratados.
Durante el seguimiento, las tasas de supervivencia para los pacientes tratados con IECA y aquellos no tratados, a 1, 3 y 5 años, fueron del 88%, 70%, 50% y 74%, 51%, 40%, respectivamente. Estas cifras fueron significativamente inferiores a la tasas de supervivencia esperadas para la población general, pareada según edad y sexo, con los pacientes tratados y no tratados con IECA a 1, 3 y 5 años (95%, 85%, 75% y 94%, 81%, 70%, en igual orden). La tasa de supervivencia relativa a los 5 años del grupo tratado con IECA fue sustancialmente mayor a la observada en el grupo no tratado (65% vs. 57%). Al momento del alta, la terapia con IECA se asoció con reducción relativa del 30% de la mortalidad a 5 años. Asimismo, se observó una disminución del 39% del riesgo relativo de mortalidad a 5 años en los pacientes tratados con IECA, pareados según su puntuación de propensión.
Discusión
Según los autores, el presente estudio de observación reveló que los pacientes con ICD, tratados con IECA, tienen mejores resultados a largo plazo que aquellos que no recibieron estos agentes. La naturaleza del estudio generó un sesgo de selección, por lo que se utilizaron varios métodos de corrección, como el análisis multivariado, la puntuación de propensión y los métodos de supervivencia relativa. El análisis multivariado de la población en general reveló que los IECA se relacionaron con reducción del riesgo relativo en forma independiente. Los autores señalan que, en los pacientes pareados según su puntuación de propensión, el tratamiento con IECA se asoció con reducción del 39% del riesgo relativo de mortalidad a 5 años.
Actualmente, el tratamiento médico para los pacientes con ICD es empírico, dado que no se han realizados muchos ensayos clínicos aleatorizados. Los investigadores sostienen que sólo se han efectuado tres estudios de este tipo al respecto, que revelaron que el candesartán, los digitálicos y el perindopril no modificaron la tasa de mortalidad o internación en pacientes con IC. Sin embargo, agregan que el ensayo de perindopril tuvo poder estadístico insuficiente, lo que pone en duda sus conclusiones.
Los autores concluyen que el tratamiento con IECA en pacientes con ICD resultó en una reducción significativa de la mortalidad a 5 años y, agregan, el análisis de la supervivencia relativa confirmó este hallazgo. Con el fin de reducir los efectos de las diferentes características basales entre los pacientes, se llevó a cabo el análisis de puntuación de propensión. Las características significativamente diferentes entre los grupos de la población general se equilibraron en parejas, pareadas de acuerdo con su puntuación de propensión. Luego de este emparejamiento, el tratamiento con IECA reveló una reducción en la mortalidad a 5 años aun mayor a la observada previamente. Destacan que los pacientes del presente estudio presentaban ICD grave y, en muchos casos, insuficiencia renal, por lo que, en comparación con los pacientes del ensayo de perindopril, en una gran proporción utilizaron diuréticos de asa. Argumentan que, en esta población, los IECA podrían tener un efecto mayor, ya que existe gran actividad del sistema renina-angiotensina.
La limitación principal del estudio, según los investigadores, fue la falta de aleatorización del tratamiento con IECA. En un intento por compensar este sesgo de selección y los factores de confusión, se utilizaron varios métodos de corrección, como el análisis multivariado y de puntuación de propensión y el método de supervivencia relativa. Por otro lado, indican que algunos de los pacientes tratados con IECA abandonaron la terapéutica durante el seguimiento; asimismo, algunos no tratados comenzaron a utilizarla durante este período. Estas circunstancias y limitaciones, concluyen, son propias de los estudios de observación, por lo que se requiere de más ensayos aleatorizados para evaluar el tratamiento con IECA en pacientes con ICD.