Introducción
La información proveniente de estudios clínicos sugiere que la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) tiene mayor repercusión que cualquier otra clase de droga en la medicina cardiovascular al reducir el riesgo de muerte, infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV), diabetes y deterioro renal. Los inhibidores de la ECA (IECA) son la única clase de drogas incluida en todas las condiciones comórbidas listadas en las normas norteamericanas más recientes sobre tratamiento de la hipertensión (HTA).
Es claro que los IECA, además de sus efectos hipotensores, cuentan con otros efectos protectores significativos sobre la función miocárdica y vascular. Sin embargo, el estudio Prevention of Events with ACE Inhibition (PEACE), publicado recientemente, no demostró beneficios del trandolapril para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con cardiopatía estable y función sistólica preservada. Los resultados de este estudio se contraponen con otros trabajos realizados en pacientes con cardiopatía isquémica, como el Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) y el EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA). Esta discrepancia podría deberse a la inclusión de pacientes de bajo riesgo en el PEACE que recibieron tratamientos concomitantes eficaces, como revascularizaciones y terapia con estatinas. Sin embargo, las tasas de morbilidad y mortalidad cardiovascular en el EUROPA y el PEACE fueron similares; además, los porcentajes de pacientes que recibieron antiagregantes plaquetarios, beta bloqueantes e hipolipemiantes también fueron similares. Los autores proponen una explicación alternativa para las diferencias observadas al sostener que los IECA son más eficaces en pacientes con mayor riesgo cardiovascular asociado con la activación del sistema renina-angiotensina (SRA).
En este artículo, los autores revisaron el mecanismo de acción y efectuaron un resumen de la literatura actual acerca del potencial terapéutico de la inhibición de la ECA en diferentes poblaciones de riesgo, para señalar aquellos pacientes que más se beneficiarían con esta inhibición.
Mecanismo de acción de los IECA
En la enfermedad cardiovascular, las concentraciones de la ECA se encuentran elevadas y dependen de la presencia de ciertos factores de riesgo, del daño tisular local o del daño de los órganos blanco. Estas condiciones resultan en el incremento de los niveles tisulares de angiotensina II y la disminución de las concentraciones de bradiquinina, que inducen variedad de efectos deletéreos sobre la función o la estructura miocárdica o vascular. Al bloquear la actividad de la ECA mayormente tisular, los IECA bloquean la conversión de angiotensina I a II y evitan la degradación de bradiquinina a péptidos inactivos.
Inhibición de la ECA en pacientes con HTA
La elección del agente farmacológico depende de los factores adicionales de riesgo en pacientes específicos, como diabetes o hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Los estudios iniciales sobre HTA sólo seleccionaron pacientes de acuerdo con el nivel de presión arterial (PA), sin criterios de inclusión adicionales, como la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular. El Captopril Prevention Project comparó los efectos del captopril con el tratamiento convencional, diuréticos y beta bloqueantes, sobre los eventos cardiovasculares en pacientes con HTA, excluyendo aquellos con enfermedad renal. Este estudio no demostró beneficio adicional del captopril respecto del tratamiento convencional sobre los eventos cardiovasculares. Estos resultados sugirieron que el descenso de la PA en sí mismo es más importante en pacientes con HTA y sin factores de riesgo adicionales. Los resultados del Swedish Trial of Old Patients with Hypertension-2 confirmaron esta hipótesis; en ese estudio, los IECA, los bloqueantes cálcicos o las drogas convencionales fueron similares en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. De esta forma, los IECA no son superiores a otros agentes antihipertensivos en pacientes con HTA y sin factores adicionales de riesgo.
Inhibición de la ECA en pacientes con deterioro de la función renal
La activación del SRA es un mecanismo fundamental en la enfermedad renal. La activación de la angiotensina II media la lesión tisular al favorecer la expresión de factores de crecimiento, citoquinas inflamatorias y fibrosis intersticial. Si bien los riñones producen y secretan renina a la circulación sistémica, el SRA local opera dentro del riñón y la sobreactivación contribuye en forma importante a la hipertensión sistémica. Varios estudios han demostrado que la inhibición de la ECA disminuye la progresión de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 y en aquellos no diabéticos y con nefropatía. Además, este efecto beneficioso sobre la función renal supera el efecto hipotensor de los IECA. La activación del SRA se ha relacionado con el incremento de la permeabilidad glomerular a la albúmina en modelos de ratas hipertensas, lo que puede contribuir a la aparición de microalbuminuria. La excreción urinaria de albúmina es un marcador de riesgo para enfermedad renal y cardiovascular en pacientes diabéticos y no diabéticos. Se ha comunicado que los IECA disminuyen la excreción urinaria de albúmina y previenen la aparición de microalbuminuria, no sólo en poblaciones de alto riesgo con diabetes o nefropatía sino también en sujetos de menor riesgo. Es interesante mencionar que varios estudios demostraron que el grado de reducción de la albuminuria podría predecir los efectos de la inhibición del SRA sobre la enfermedad renal. El estudio RENAAL señaló que el efecto protector del losartán sobre la evolución renal podría explicarse casi en forma completa por su efecto antiproteinúrico. Estos datos sugieren que la excreción urinaria de albúmina podría utilizarse como objetivo del tratamiento, similar a la PA, para reducir los eventos renales y cardiovasculares en pacientes con nefropatía.
Según los autores, la albuminuria es un indicador de un SRA activado y se puede utilizar para predecir la eficacia de la inhibición de este sistema. Así, demostraron que la excreción urinaria de albúmina es muy susceptible a la inhibición de la ECA también en pacientes sin nefropatía y con diabetes. Además, en esta población, el tratamiento se asoció con mejoría de la evolución clínica y su efecto beneficioso estuvo presente predominantemente en sujetos con la mayor excreción urinaria de albúmina.
Inhibición de la ECA en pacientes con HVI
La actividad del SRA se ha asociado con el tamaño ventricular izquierdo. Además, el genotipo DD para el gen ECA, que se relaciona con aumento en los niveles de la enzima, es más prevalente en sujetos con HVI. Los IECA ejercen un efecto antihipertrófico directo sobre el miocardio y un efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular. En un subestudio del HOPE, el ramipril disminuyó la aparición y produjo regresión de la HVI detectada por electrocardiografía, independientemente de la reducción de la PA. Estos cambios se asociaron con la reducción del riesgo de muerte, IM, ACV e insuficiencia cardíaca congestiva. Además, el estudio Losartan Intervention for endPoint Reduction in Hypertension (LIFE) demostró que el losartán fue superior al atenolol para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con HTA e HVI, y este efecto beneficioso pareció ser independiente del descenso de la PA. La disminución en la HVI durante el tratamiento se relacionó con menor riesgo de eventos cardiovasculares; el mismo comportamiento mostró la albuminuria en este último estudio. Esto confirma la hipótesis de que la microalbuminuria es un marcador de un SRA activado.
El LIFE demostró que, durante el tratamiento, la reducción de la albuminuria se asoció con disminución de los eventos cardiovasculares y, además, esta predicción en la mejoría de la evolución es independiente del valor pronóstico de la regresión de la HVI durante el mismo período. Se observaron resultados similares en pacientes con HTA y diabetes. Los investigadores del estudio LIFE postulan que, cuando no se reduce la albuminuria, los médicos deben evaluar la posibilidad de un control inadecuado de la PA o la presencia de otros factores modificables de riesgo. De acuerdo con los autores, cuando la albuminuria no se reduce no se bloquea completamente el SRA; en este caso podría ser beneficioso incrementar la dosis del IECA o agregar un bloqueante de los receptores para alcanzar una mayor inhibición, si bien aclaran que esto es puramente especulativo y necesita ser confirmado por futuros estudios.
Inhibición de la ECA en pacientes con IM o disfunción ventricular izquierda
Un SRA activado cumple un papel importante en los cambios que se producen luego del IM. La inhibición de la ECA es eficaz para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda asintomática y en aquellos luego del IM con reducción de la fracción de eyección. Además, el beneficio observado en estas poblaciones concuerda con los hallazgos igualmente importantes de incremento de la actividad tisular del SRA en estos trastornos. En un análisis post hoc del estudio SAVE se halló interacción significativa entre la presencia de proteinuria basal y el tratamiento con captopril sobre la evolución cardiovascular en pacientes con IM y disfunción ventricular.
Inhibición de la ECA en pacientes con cardiopatía isquémica estable sin disfunción o insuficiencia cardíaca
Un metaanálisis reciente de los estudios EUROPA, PEACE y HOPE comunicó una reducción significativa en la morbilidad y mortalidad cardiovascular y concluyó que los IECA reducen los eventos cardiovasculares en pacientes con aterosclerosis y sin evidencia de disfunción sistólica ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca. De acuerdo con los autores de ese metaanálisis, el efecto neutral del PEACE sobre los eventos cardiovasculares podría deberse al poder inadecuado. Otra explicación residiría en la baja dosis de trandolapril utilizada en ese ensayo. Un subestudio de ese trabajo sugirió que los pacientes con reducción de las estimaciones de la tasa de filtración glomerular (eGFR [estimates of the glomerular filtration rate]) podrían ser los más beneficiados del tratamiento con IECA.
Discusión
Se ha probado que la inhibición de la ECA es eficaz en reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal en pacientes de alto riesgo, más allá del descenso de la PA. Sin embargo, el interrogante principal consiste en si estos efectos dependen del nivel de activación del SRA. Los autores señalan que los efectos pleiotrópicos de estos fármacos sólo están presentes en situaciones en las que se encuentra activado el SRA. Está bien documentado que este sistema se activará de manera progresiva con el incremento del número de factores de riesgo clásicos y, al máximo, durante la enfermedad cardíaca y renal terminal. En pacientes con hipertensión no complicada o en aquellos con cardiopatía isquémica estable, un porcentaje relativamente pequeño puede tener riesgo de presentar actividad aumentada del SRA, y la inhibición de la ECA podría no ser superior a otras estrategias vasodilatadoras. Cuando se produce daño de órgano blanco se genera la mayor activación del SRA. En la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca, el SRA aumentará a valores máximos a medida que la enfermedad progresa.
Conclusiones
Los investigadores señalan que los marcadores de SRA activado –como disfunción ventricular izquierda, HVI, función renal evaluada por eGFR o excreción urinaria de albúmina– pueden utilizarse como objetivos terapéuticos e indicación del tratamiento de inhibición de la ECA; también pueden ser emplearse con fines de evaluación. Esto ayudará a los médicos a guiar su tratamiento.