Introducción
La hepatitis C crónica (HCC) compromete a 170 millones de personas en todo el mundo y se asocia con alta morbilidad y mortalidad. Como consecuencia de estos factores epidemiológicos y de la respuesta subóptima al tratamiento convencional con interferón pegilado y ribavirina, se ha extendido la investigación de nuevos esquemas terapéuticos. Entre ellos se destaca la nitazoxanida (NTZ), fármaco utilizado originalmente como antiparasitario para el tratamiento de la infestación por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia.
Durante los estudios iniciales, se observó que los pacientes con criptosporidiosis coinfectados por los virus de la inmunodeficiencia humana y de la hepatitis C que recibían NTZ experimentaban un descenso en los niveles séricos de la alanina aminotransferasa (ALT) durante el tratamiento prolongado. A partir de este hallazgo, se evaluó la actividad antiviral de la NTZ y de su metabolito activo, la tizoxanida, sobre distintos genotipos del virus de la hepatitis C y se comprobó la inhibición de la replicación viral incluso a concentraciones submicromolares.
De acuerdo con los datos disponibles, el mecanismo de acción de la NTZ se basa en la inducción de la fosforilación de una proteinquinasa activada por ARN bicatenario. Este proceso desencadena el incremento intracelular de la concentración del factor de iniciación 2alfa fosforilado, que es un mediador esencial de la respuesta inmune celular del hospedero.
En función de los resultados de ensayos anteriores, los autores evaluaron en este trabajo la seguridad y la eficacia antiviral de la NTZ en combinación con el interferón pegilado alfa-2a (IFNp-alfa-2a), en asociación con ribavirina o sin ella, para el tratamiento de la HCC en individuos infectados por el genotipo 4 del virus.
Pacientes y métodos
Se incluyeron sujetos mayores de 18 años infectados por el genotipo 4 del virus de la hepatitis C que presentaban una biopsia hepática compatible con signos de HCC. Se consideraron criterios de exclusión, el fracaso de un tratamiento previo con IFN, la imposibilidad de utilizar medicación por vía oral, la presencia de otras causas de compromiso hepático, la coinfección por el virus de la hepatitis B, el consumo de alcohol mayor de 40 g diarios y la presencia de comorbilidades que pueden impedir la realización de un tratamiento completo.
Formaron parte de este ensayo controlado 96 participantes procedentes de dos centros universitarios de Egipto. La población fue dividida de manera aleatoria en tres cohortes: el grupo 1 (n = 40) recibió tratamiento convencional con 180 µg semanales de IFNp-alfa2a y una dosis diaria de ribavirina ajustada al peso corporal durante 48 semanas; el grupo 2 (n = 28) fue tratado con monoterapia de inducción con 500 mg de NTZ administrados dos veces al día con las comidas durante 12 semanas, sucedido por un tratamiento con la asociación de NTZ y 180 µg semanales de IFNp-alfa2a a lo largo de otras 36 semanas; y el grupo 3 (n = 28), con características semejantes al grupo 2, pero con el agregado de 1 000 a 1 200 mg diarios de ribavirina durante la segunda etapa de tratamiento.
Se registraron los efectos adversos y su magnitud, así como su presunta asociación con el esquema terapéutico. Se redujo la dosis de IFNp-alfa2a en los pacientes que presentaron plaquetopenia o neutropenia, con suspensión del tratamiento en los casos en que se alcanzaron niveles menores de 25 000/mm3 o 500/mm3, respectivamente. Del mismo modo, se redujo o suspendió la administración de ribavirina en presencia de niveles de hemoglobina por debajo de 10 g/dl o 8.5 g/dl, respectivamente.
Se llevaron a cabo controles clínicos y bioquímicos cada 4 semanas durante el tratamiento y a las 4, 8, 12 y 24 semanas posteriores a la finalización del protocolo. Se definió como parámetro de eficacia principal a la respuesta virológica sostenida (RVS) observada 24 semanas después de la finalización del tratamiento. Entre los parámetros secundarios se consideraron las tasas de respuesta virológica rápida (RVR), completa y final. Del mismo modo, se calcularon los índices de normalización de la ALT en distintas etapas del estudio.
Todos los datos reunidos fueron procesados estadísticamente sobre la base del protocolo por intención de tratar y los abandonos del tratamiento se consideraron fracasos terapéuticos.
Resultados
Los análisis de eficacia y seguridad se realizaron sobre los 96 participantes que recibieron al menos una dosis de tratamiento. Las características demográficas e infectológicas de los pacientes que integraban los tres grupos fueron similares, con la excepción de un índice de masa corporal (IMC) significativamente inferior entre los miembros del grupo 3 (p = 0.04).
Los autores afirman que la RVS fue más acentuada entre los sujetos que recibieron el tratamiento combinado con los tres fármacos, en comparación con la terapia convencional (p = 0.023). Si bien la asociación de NTZ e IFNp-alfa2a también resultó superior al tratamiento estándar, la diferencia no alcanzó significación estadística.
Asimismo, la RVR fue más pronunciada en el grupo 2 que entre los sujetos tratados con la terapia convencional (p = 0.048), aunque no se observaron diferencias relevantes en la respuesta virológica completa y la tasa de respuesta al final del tratamiento. De este modo, el promedio de la reducción en la carga viral desde el inicio hasta el control de la RVR fue de -2.86 log10 UI/ml (grupo 1), -3.74 log10 UI/ml (grupo 2) y -4.50 log10 UI/ml (grupo 3). Además, los investigadores señalan que la ALT se normalizó en casi todos los participantes de los tres grupos, en forma paralela con la pérdida de niveles detectables de ARN viral.
En cuanto a la respuesta virológica, destacan que durante la monoterapia de inducción con NTZ se verificó, en los grupos 2 y 3, una reducción leve pero significativa de la carga viral desde el inicio hasta la semana 12 (p = 0.032), sin asociación con una mejoría global de los niveles de ALT en esta etapa.
En relación con el análisis de variables múltiples, los expertos aseguran que el nivel inicial bajo de carga viral se correlacionó de modo independiente con una mayor frecuencia de RVS sólo en el grupo 1 (p = 0.008). En cambio, no resultaron factores predictores de la RVS los demás parámetros evaluados, como la raza, la edad, el sexo, el peso, el IMC, la ALT inicial, la dosis relativa de ribavirina y el origen del paciente.
De todos modos, se efectuó un subanálisis de la respuesta virológica con la exclusión de los pacientes que abandonaron el tratamiento o no adhirieron a la terapia, sin que se observaran cambios en los resultados de la RVS y de las tasas de respuesta a lo largo del protocolo. Asimismo, en el contexto de las diferencias significativas en el IMC observadas en el grupo 3, se realizó un análisis separado con la estratificación de los sujetos en función de este parámetro. En todos estos subgrupos, el tratamiento con NTZ se asoció con mayor RVS respecto de la terapia convencional, si bien esta diferencia no alcanzó significación estadística, probablemente por la poca cantidad de participantes.
Por otra parte, los efectos adversos de mayor prevalencia fueron hematológicos, como la trombocitopenia y la neutropenia. Entre los individuos que recibieron ribavirina, los autores describen mayor tasa de anemia (p = 0.002). En total, 8 participantes (5 del grupo 1 y otros 3 en el grupo 2) abandonaron el tratamiento por los efectos no deseados, mientras que 11 pacientes debieron reducir las dosis, en especial por citopenias.
Discusión y conclusiones
Los expertos aseguran que el tratamiento combinado con IFNp-alfa2a, ribavirina y NTZ durante 36 semanas, precedido por 12 semanas de inducción con monoterapia con NTZ, se asoció con una RVS del 79% en individuos con HCC debida al genotipo 4 del virus causante, en comparación con una tasa del 50% lograda con 48 semanas de terapia convencional (p = 0.023). El uso de NTZ, por otra parte, no se relacionó con más efectos adversos. Asimismo, la mayor RVS observada entre los sujetos tratados con NTZ se asoció con tasas de RVR más elevadas y con un descenso más pronunciado de la carga viral después de 4 semanas de tratamiento combinado. Por otro lado, destacan que el empleo de NTZ también se asoció con menores índices de recaída respecto de la terapia convencional.
De todos modos, los autores reconocen, entre otras limitaciones de este estudio clínico de fase II, que fueron pocos los participantes incluidos en la evaluación. Además, conjeturan que la falta de un diseño a doble ciego pudo influir en la adhesión de los individuos a la terapia. De la misma manera, advierten que todos los sujetos se encontraban infectados por el genotipo 4 del virus de la hepatitis C, correspondiente al 90% de los casos de infección en Egipto, donde la HCC tiene una prevalencia del 15%. Sin embargo, afirman que en general la RVS para este genotipo es similar o levemente superior a la obtenida para el genotipo 1 y algo menor que la lograda para los genotipos 2 y 3. En los estudios de laboratorio publicados previamente, se ha demostrado que la NTZ es un inhibidor de la replicación viral de los replicones de los genotipos 1a y 1b, así como de los clones del genotipo 2, por lo que es probable que su eficacia antiviral alcance a los pacientes infectados con estos genotipos.
Por otra parte, los autores justifican la inducción con monoterapia con NTZ en una experiencia piloto efectuada con anterioridad, en la cual se demostró la eficacia de esta estrategia antes de la administración de IFNp-alfa2a. Sin embargo, se desconoce la duración adecuada de esta fase inicial, si bien se seleccionó un período de 12 semanas como una estimación conservadora para optimizar los beneficios potenciales. En estudios posteriores, se observó que la reducción de esta etapa a 4 semanas no parece asociarse con cambios en la RVS.
A pesar de que el mecanismo de acción de la NTZ sobre los protozoarios y las bacterias anaerobias se basa en sus acciones sobre las reacciones de oxidorreducción, se estima que la acción antiviral se debe a la inducción de la fosforilación de una proteinquinasa activada por ARN bicatenario. Este proceso desencadenada un incremento intracelular de la concentración del factor de iniciación 2alfa fosforilado, mediador esencial de la respuesta inmune celular del hospedero. Este proceso sólo se produce en las células infectadas por el virus de la hepatitis C, lo cual parece explicar su baja tasa de toxicidad. Por otra parte, la NTZ no se asocia con la aparición de resistencia viral.
De este modo, concluyen los autores, el agregado de este fármaco al tratamiento de la HCC se relaciona con incremento en la RVS y se aguardan estudios futuros para evaluar estos resultados en los pacientes infectados por el genotipo 1.