Introducción

Se calcula que se producen más de 500.000 muertes anuales por adenocarcinoma colorrectal, considerado la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Los síntomas aparecen tardíamente en el curso de la enfermedad y la única opción para su curación sigue siendo la cirugía precoz. En Estados Unidos, la pesquisa (o cribado) del cáncer colorrectal (CC) con endoscopio flexible ha sido el método más útil en la década pasada. Varios países europeos han comenzado a implementar programas de cribado con colonoscopia a gran escala en la población general. La evidencia muestra que la pesquisa endoscópica puede prevenir el cáncer colorrectal debido a la detección y extirpación de los pólipos premalignos y adenomatosos. Sin embargo, este resultado puede estar sobreestimado ya que no se conoce cuál es la magnitud de la regresión espontánea de los adenomas. Aparte de los trabajos a pequeña escala sobre la pesquisa con sigmoidescopio flexible ninguno de esos estudios ha investigado el cribado y la polipectomía en trabajos aleatorizados. La OMS recomienda que los programas de detección deben implementarse una vez que se haya demostrado su efectividad. El United Kingdom National Screening Committee explícitamente requiere que el cribado esté basado en estudios aleatorizados. El estudio NORwegian Colorectal CAncer Prevention (NORCCAP) es un trabajo controlado y aleatorizado poblacional para la prevención del CC que comparó los resultados del cribado con sigmoideoscopia con endoscopio flexible “una sola vez” y los resultados sin cribado (atención habitual). El primer punto final primario del estudio fue la incidencia de CC, la cual fue informada luego de 5, 10 y 15 años de seguimiento.

Este trabajo presenta los primeros resultados del NORCCAP 1 sobre la incidencia del CC luego de un mínimo de 6 años y la mortalidad del CC luego de un mínimo de 5 años de seguimiento. Los autores manifiestan que éste es el primer informe sobre los datos obtenidos sobre el efecto del cribado con sigmoideoscopio flexible de una población a gran escala basado en un estudio controlado y aleatorizado.”

Material y métodos

Estudio controlado y aleatorizado de cribado de la población general en 2 zonas de Noruega, la ciudad de Oslo y el condado de Telemark (población urbana y urbana mixta y, poblaciones rurales). Se incorporaron 55.736 participantes varones y mujeres de 55 a 64 años. Se compararon los resultados de los sujetos que intervinieron en la pesquisa del CC mediante la realización de sigmoideoscopia flexible por única vez, acompañado o no por un análisis de sangre oculta en materia fecal (n = 13.823) y se compararon con los sujetos que no intervinieron en el programa de pesquisa (n = 41.913) y oficiaron de grupo control.

Mediciones de los resultados principales: los puntos finales planeados fueron la incidencia cumulativa y la mortalidad por CC luego de 5, 10 y 15 años de seguimiento. Este primer informe del estudio presenta la incidencia cumulativa luego de 7 años de seguimiento y la relación de riesgo de mortalidad luego de 6 años.

Resultados

No se halló diferencia en la incidencia cumulativa de CC a los 7 años de seguimiento entre ambos grupos (134,5 vs. 131,9 casos por 100.000 personas año). Se halló una tendencia a la disminución de la mortalidad por CC al estudiar el análisis por intención de cribar (relación de riesgo 0,73). La comparación de los participantes de la pesquisa con los controles mostró una reducción estadísticamente significativa de CC (relación de riesgo 0,41) y de cáncer rectosigmoideo (0,24).

Comentarios

Este estudio mostró una reducción no significativa de la mortalidad del 27% por CC total y 37% por cáncer rectosigmoideo por el análisis por intención de cribar, sin una reducción de la incidencia cumulativa de CC luego de 7 años de seguimiento. Entre los participantes que intervinieron en la pesquisa, por análisis de protocolo (un análisis proclive al error de selección) mostró una reducción significativa del 59% en la incidencia del CC total y del 76% de reducción en la incidencia de cáncer rectosigmoideo. La reducción de la mortalidad es el objetivo final de cualquier programa de detección de cáncer. La detección endoscópica del CC tiene el posibilidad única de ir más allá de la detección del cáncer, es decir, puede prevenir y eliminar las lesiones precursoras del CC (polipectomía de los adenomas). En varios estudios de detección destinados a estudiar este potencial de la sigmoideoscopia flexible, el estudio Norwegian Colorectal Cancer Prevention 1 es el único trabajo con un diseño de invitación al estudio por “única vez” imitando a un programa de cribado.

¿Es demasiado pronto para ver el efecto del análisis por intención de cribar?

La curva de incidencia plana para el cáncer rectosigmoideo en los sujetos sometidos al estudio de detección ilustra que la pesquisa con sigmoideoscopio flexible se asocia con una reducción del riesgo de cáncer rectosigmoideo pos cribado, ya sea por la autoselección de personas de bajo riesgo, una tasa elevada de detección del método para los cánceres presentes pero asintomáticos o, un efecto genuino de la polipectomía preventiva del cáncer. Más participantes del estudio NORCCAP 1 eran fumadores pero tenían un perfil de riesgo más bajo, a juzgar por los hábitos alimenticios y el ejercicio físico, comparados con el grupo control. Por lo tanto, los autores descartan que este estudio tenga un efecto de “cribados sanos”. Los responsables de la investigación hallaron una tendencia a la reducción de la mortalidad por CC, tanto de la mortalidad por CC total (27%) como la mortalidad por cáncer rectosigmoideo (37%), pero sin significación estadística en el análisis por intención de cribar, el único análisis más importante desde el punto de vista de la salud pública. La reducción de la mortalidad en los participantes fue 59% y 76%, ambos porcentajes estadísticamente significativos comparados con el grupo control. Al hacer la evaluación de este último resultado se tuvo en cuenta que si se analizaba solo el grupo de participantes del programa de detección podía haber un riesgo relacionado con un error de selección. Dos posibilidades principales podrían explicar el efecto limitado de la pesquisa con el sigmoideoscopio flexible en este estudio: o bien el método no es eficaz para reducir la incidencia del CC o el período de demora para que se desarrolle el CC a partir de lesiones precursoras  es mucho más largo de lo que se supone. La otra posibilidad es más probable, como lo señalaron Cuzick y col.. La contaminación del grupo control con la colonoscopia no explica nuestras conclusiones, dicen los autores, ya que en Noruega no se organizó una pesquisa para el CC y la pesquisa oportunista es limitada. Según un estudio inédito GH, de 2006, menos del 5% de las colonoscopias en Noruega están relacionadas con un programa de detección del CC comparado con el 50% en Estados Unidos.

¿Cómo evaluar con un elevado porcentaje de prevalencia los cánceres detectados por la pesquisa?

La prevalencia de los CC diluirá cualquier efecto de la reducción de la incidencia por polipectomía. Se ha calculado que este efecto dura 2 años después de la pesquisa, pero teniendo en cuenta los resultados del estudio NORCCAP 1, puede durar mucho más de lo previsto. Excluyendo selectivamente del análisis a los CC detectados por la pesquisa podría dar un efecto significativamente elevado de detección mediante el sigmoideoscopio flexible sobre la reducción de la incidencia de CC en las personas participantes, pero esto lleva a graves sesgos. Como el grupo similar de casos de cáncer prevalencia no puede ser identificado y excluido del grupo control, este tipo de análisis subestimaría el efecto de pesquisa del sigmoideoscopio flexible.

Por lo tanto, dicen los autores, “hemos elegido basar nuestras conclusiones en la incidencia cumulativa. Como la pesquisa con el sigmoideoscopio flexible no tuvo efecto sobre la incidencia total de la mortalidad por CC en el análisis de intención de cribar en esta etapa del seguimiento, no hicimos un análisis separado de las dos modalidades de detección (sigmoideoscopio flexible y sigmoideoscopio flexible combinado con la prueba de sangre oculta en materia fecal).” Sin embargo, de los 13 casos de CC estudiados mediante ambas modalidades de selección, 3 fueron detectados por una prueba de sangre oculta en materia fecal positiva, a pesar de la negatividad de la endoscopia con sigmoideoscopio flexible.

Estudios previos con control de casos y de observación, como así estudios aleatorizados a pequeña escala, han mostrado que la pesquisa endoscópica puede disminuir la incidencia de CC en un 50-90%. “Nuestros resultados,” dicen, “con 33 casos detectados durante el programa de pesquisa y 38 casos de cáncer diagnosticados durante los 7 años posteriores al período de pesquisa indican que la detección con sigmoideoscopio flexible puede detectar cerca del 50% de las lesiones neoplásicas o precancerosas dentro de los 7 años calendario.” Esto coincide con lo hallado por estudios en Dinamarca y Canadá. Existen algunas diferencias en el aspecto diagnóstico durante el período de los estudios con sigmoideoscopio flexible. Las tasas de cualquier neoplasia (19%) y de neoplasia avanzada (5%) en el presente estudio fueron superiores o comparables a las de un estudio inglés (12 y 15%) y otro italiano (12 y 3,4%) con sigmoideoscopio flexible, en personas de 55-64 años.

Como los autores todavía no pueden prever cuál es el resultado de la pesquisa mediante el sigmoideoscopio flexible en la modalidad de “una sola vez” en cuanto a la prevención del CC, será muy interesante conocer las conclusiones de todos estos estudios con sus diferencias en las tasas de recolección basales y los umbrales dependientes del tamaño del pólipo, para un trabajo con colonoscopia. Después de todo, la mayor parte de los adenomas retroceden o no se convierten en cánceres, y los nuevos adenomas podrían representar un papel clave antes de que el sigmoideoscopio flexible en “una sola vez” haya tenido tiempo de mostrar un efecto.

El “cáncer de intervalo” no fue peor que los casos de cáncer en los controles.

La reducción aparente de muertes por CC en personas con cánceres detectados durante el cribado (6% de muertes por CC comparado con el 32% entre los controles) pudo deberse a una distribución más favorable del estadio, pero el sesgo del tiempo también es un factor importante que impide una comparación formal y arribar a conclusiones válidas.

Los autores se tranquilizaron al ver que las personas con CC de aparición posterior a los resultados negativos del cribado no estaban peor que las personas del grupo control  (21% y 32% murieron por el cáncer, respectivamente). Esto indica que el sesgo dado por la longitud del tiempo (es decir, que los tumores de crecimiento rápido y agresivo no fueron seleccionados para el estudio) no sería problema en el presente estudio.

Desde el punto de vista de la salud pública, los resultados indican la posibilidad de que la pesquisa con sigmoideoscopio flexible no disminuya la incidencia general de CC, en la medida y dentro del plazo previsto para esa población, pero parece ser prometedora para reducir la incidencia de cáncer rectosigmoideo entre los asistentes. Los resultados también indican la necesidad de buscar modalidades de detección alternativas para ser estudiadas en trabajos aleatorizados sin esperar a obtener los resultados del seguimiento de este trabajo o de otros sobre la pesquisa con sigmoideoscopio flexible. Aunque ha sido recomendado durante varios años y utilizada en programas de pesquisa nacionales en varios países, la pesquisa con colonoscopia no ha sido bien estudiada. “Nuestros hallazgos en cuanto a la polipectomía en prevención del CC no pueden ser extrapolados automáticamente al segmento rectosigmoideo como tampoco la sigmoideoscopia flexible para todo el colon y la colonoscopia, ya que los perfiles de riesgo y la evolución natural puede ser bastante diferentes en los CC proximales y distales. Sin embargo, el hallazgo puede contribuir a adecuar el diseño de los trabajos aleatorizados sobre el cribado con colonoscopia, incluyendo el cálculo del tamaño de la muestra y el seguimiento teniendo muy presente los problemas analíticos causados por una elevada proporción de cánceres prevalentes detectados en la pesquisa.

Conclusiones

Este análisis pos cribado de 7 años de duración indica que el efecto del estudio con sigmoideoscopio flexible y polipectomía destinados a reducir la incidencia del CC puede ser inferior a lo asumido y ciertamente se evidencia más tarde de lo esperado. En esta etapa del seguimiento, un gran proporción de CC prevalentes detectados deja dudas acerca de si la alteración de la curva de incidencia durante los primeros años que siguen a la pesquisa se debe simplemente a los CC prevalentes detectados por cribado y que podrían haber aparecido como CC incidentales o un efecto preventivo genuino sobre el CC como resultado de la extirpación de los adenomas. Sin embargo, los hallazgos indican una reducción de la incidencia del CC distal, acompañado por un 76% de reducción de la mortalidad en los asistentes al control.

Lo que ya se conoce sobre este tema

• La pesquisa del cáncer colorrectal por endoscopia (sigmoideoscopio flexible y colonoscopio) ha sido recomendada e implementada en varios países sin estudios aleatorizados previos.

• La pesquisa mediante la detección de sangre oculta en materia fecal es un mal método para detectar las lesiones precursoras del cáncer colorrectal (adenomas) comparada con la endoscopia.

• La cuantificación de los efectos de la pesquisa endoscópica no ha sido suficientemente estudiada mediante trabajos aleatorizados. 

¿Qué aporta este estudio?

• Luego de 6 años de  seguimiento se observó una reducción no significativa del cáncer colorrectal en análisis por intención de cribar.

• Las tasas de incidencia acumulada de cáncer colorrectal fueron similares en el cribado del grupo en estudio y el grupo control, indicando que 7 años de seguimiento pueden ser demasiado pocos para constatar una reducción de la incidencia.

• El riesgo de mortalidad por cáncer colorrectal de los participantes fue inferior a la mitad de lo observado en los controles y el riesgo de cáncer rectosigmoideo fue inferior al de todos los cánceres colorrectales.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.

Referencias

1.ParkinDM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002.CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
2.Rex DK, Johnson DA, Lieberman DA, Burt RW, Sonnenberg A. Colorectal cancer prevention 2000: screening recommendations of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 2000;95:868-77.
3.Regula J, Rupinski M, Kraszewska E, PolkowskiM, Pachlewski J, Orlowska J, et al. Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl JMed 2006;355:1863-72.
4.Rozen P,Winawer SJ. Report of theOMED colorectal cancer screening committee meeting, New Orleans, 2004—in collaboration with the IDCA. Eur J Cancer Prev 2004;13:461-4.
5.Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O’Brian MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of colorectal cancer  y colonoscopic polypectomy. N Engl JMed 1993;329:1977-81.
6.Lieberman DA, Weiss DG. One-time screening for colorectal cancer with combined faecal occult blood testing and examination of the distal colon. N Engl JMed 2001;345:555-60.
7.Schoenfeld P, Cash B, Flood A, Dobhan R, Eastone J, Coyle W, et al. Colonoscopic screening of average-risk women for colorectal neoplasia. N Engl JMed 2005;352:2061-8.
8.Loeve F, Boer R, Zauber AG, van Ballegooijen M, van Ootmarssen GJ, Winawer SJ, et al. National polyp study data: evidence for regression of adenomas. Int J Cancer 2004;111:633-9.
9.Thiis-Evensen E, Hoff GS, Sauar J, Langmark F, Majak BM, Vatn MH. Population based surveillance by colonoscopy: effect on the incidence of colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 1999;34:414-20.
10.Wilson JMG, Jungner G. Principles of practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
11.UK National Screening Committee. Criteria for appraising the viability, effectiveness and appropriateness of a screening programme.
12.BretthauerM, Gondal G, Larsen IK, Carlsen E, Eide TJ, Grotmol T, et al. Design, organization and management of a controlled population screening study for detection of colorectal neoplasia. Scand J
13.Gastroenterol 2002;37:568-73.
14.Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. The Norwegian colorectal cancer prevention (NORCCAP) screening study: baseline findings and implementations for clinical work-up in age groups 50-64 years. Scand J Gastroenterol 2003;38:635-42.
15.Hoff G, Sauar J, Hofstad B, Vatn MH. The national guidelines for surveillance after polypectomy: 10-year intervals. Scand J Gastroenterol 1996;31:834-6.
16.Cancer in Norway 2005. Oslo: Cancer Registry of Norway, 2006. UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomized trial. Lancet 2002;359:1291-300.
17.Segnan N, Senore C, Andreoni B, Aste H, Bonelli L, Crosta C, et al. Baseline findings of the Italian multicenter randomized controlled trial of “once-only sigmoidoscopy”—SCORE. J Natl Cancer Inst 2002;94:1763-72.
18.PalitzAM, Selby JV, Grossman S, Finkler LJ,BevcM, Kehr C, et al. The colon cancer prevention program (CoCaP): rationale, implementation, and preliminary results. HMO Pract 1997;11:5-12.
19.Larsen IK, Grotmol T, Almendingen K, Hoff G. Lifestyle characteristics among participants in a Norwegian colorectal cancer screening trial. Eur J Cancer Prev 2006;15:10-9.
20.Cuzick J, Cafferty FH, Edwards R, Møller H, Duffy SW. Surrogate endpoints for cancer screening trials: general principles and an illustration using the UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial. J Med Screen 007;14:178-85.
21.Seeff LC, Richards TB, Shapiro JA, Nadel MR,Manninen DL, Given LS, et al. How many endoscopies are performed for colorectal cancer screening? Results from CDC’s survey of endoscopic capacity. Gastroenterology 2004;127:1670-7.
22.Atkin WS, Edwards R, Wardle J, Northover JMA, Sutton S, Hart AR, et al. Design of a multicentre randomised trial to evaluate flexible sigmoidoscopy in colorectal cancer screening. J Med Screen 2001;8:137-44.
23.Rasmussen M, Kronborg O, Fenger C, Jørgensen OD. Possible advantages and drawbacks of adding flexible sigmoidoscopy to Hemoccult-II in screening for colorectal cancer: a randomized study. Scand J Gastroenterol 1999;34:73-8.
24.Singh H, Turner D, Xue L, Targownik LE, Bernstein CN. Risk of developing colorectal cancer following a negative colonoscopy examination: evidence for a 10-year interval between colonoscopies. JAMA 006;295:2366-73.