El consumo excesivo de alcohol es la tercera causa prevenible de muerte en Estados Unidos. La mortalidad asociada al alcohol es desproporcionadamente elevada entre los jóvenes; se calcula que se pierden 30 años de vida por el consumo de alcohol. El consumo excesivo de alcohol se asocia con daño hepático a corto y largo plazo, injurias no intencionales en el trabajo o la ruta, violencia doméstica o social, separaciones matrimoniales y alteraciones de las relaciones sociales y familiares. La asociación entre la ingesta de alcohol y la hepatopatía alcohólica ha sido bien documentada, aunque la cirrosis hepática se desarrolla solo en una pequeña proporción de grandes bebedores. El riesgo de cirrosis aumenta en forma proporcional con el consumo de >30 g de alcohol día mientras que el riesgo más elevado se asocia con el consumo de >120 g/día. La prevalencia de cirrosis es 1% en personas que beben 30-60 g/día y hasta el 5,7% en los que consumen 120 g diarios o más. Se cree que influyen otros factores como el sexo, la genética y el ambiente (incluyendo las infecciones virales).

El consumo crónico de alcohol puede causar varios tipos de lesión hepática. El uso sistemático de alcohol, aunque sea uno pocos días, puede provocar hígado graso (esteatosis), un trastorno en el cual los hepatocitos contienen macrovesículas de triglicéridos. Aunque el hígado graso alcohólico desaparece con la abstinencia, la esteatosis predispone a las personas que continúan bebiendo a la fibrosis y la cirrosis hepática. Esta revisión se ocupa de la hepatitis alcohólica (HA), una forma tratable de hepatopatía alcohólica. Dado que hasta un 40% de los pacientes con HA mueren dentro de los 6 meses del inicio del síndrome clínico, es muy importante el diagnóstico y tratamiento apropiados.

Presentación clínica de la hepatitis alcohólica

Es un síndrome clínico con ictericia e insuficiencia hepática que suele ocurrir luego de décadas del consumo exagerado de alcohol (ingesta promedio, 100 g/día). No es infrecuente que los pacientes hayan dejado de beber varias semanas previas al comienzo de los síntomas. La edad típica de presentación es 40-60 años. Aunque el sexo femenino es un factor de riesgo independiente de HA los que más beben en exceso son los hombres. La HA predominan en los hombres. El tipo de de alcohol consumido no afecta el riesgo de HA. La incidencia se desconoce pero se calculó una prevalencia de aproximadamente 20% en una cohorte de 1.604 pacientes bebedores sometidos a biopsia hepática.

El signos cardinal de la HA es el comienzo rápido de la ictericia. Otros signos y síntomas comunes son la fiebre, la ascitis y la pérdida de masa muscular proximal. Los pacientes con HA grave puede presentar encefalopatía. En general, el hígado está agrandado y es sensible a la palpación.

El laboratorio revela niveles elevados de la aspartato aminotransferasa, con cifras que duplican el límite superior normal en suero, aunque raramente sobrepasan las 300 UI/mL, mientras que la alanina aminotransferasa es más baja. La relación aspartato aminotransferasa:alanina aminotransferasa suele ser superior a 2, aunque este hallazgo no tiene especificidad ni sensibilidad. Los mecanismos propuestos para explicar esta relación elevada son la reducción de la actividad de la alanina aminotransferasa hepática, la depleción del piridoxal 5´-fosfato hepático inducida por el alcohol y el aumento del aspartato mitocondrial. El recuento de leucocitos en sangre periférica, la bilirrubinemia y la RIN (Relación Normalizada Internacional: la relación del tiempo de coagulación en el paciente con tiempo de coagulación normal) está elevada. El aumento de la creatinina sérica es un signo ominoso dado que suele acompañar al comienzo del síndrome hepatorrenal seguido de muerte.

El examen microscópico de la HA revela lesión hepatocelular caracterizada por hepatocitos en balón conteniendo cuerpos eosinofílicos conocidos como cuerpos de Mallory o hialinos alcohólicos, rodeados de neutrófilos. La presencia en los hepatocitos de glóbulos grandes de grasa (esteatosis) es común en la HA. Una lesión característica de la HA es la fibrosis intrasinusoidal. La fibrosis perivenular, la fibrosis periportal y la cirrosis, lesiones típicas de la fibrosis alcohólica, suelen coexistir con los hallazgos de la HA. Otros signos histológicos son la degeneración espumosa de los hepatocitos y la necrosis hialina esclerosante aguda.

La esteatohepatitis no alcohólica, un trastorno asociado con la obesidad y la resistencia a la insulina, tiene los mismo signos histológicos que la HA, incluyendo los hepatocitos en balón, la esteatosis, los cuerpos de Mallory, la inflamación, el colágeno intrasinusoidal y, la fibrosis o necrosis. Sin embargo, la gravedad de estas alteraciones suele ser mayor en la HA y la colestasis, un hallazgo frecuente en la HA que no está presente en la esteatohepatitis no alcohólica. En los obesos bebedores excesivos es imposible distinguir mediante la biopsia hepática cuál es la causa primaria de la esteatosis. La HA se recupera mediante la abstinencia de alcohol en presencia de un síndrome clínico leve y la indicación de un tratamiento adecuado. Al cabo de varias semanas de abstinencia desaparecen la ictericia y la fiebre pero la ascitis y la encefalopatía hepática pueden persistir meses o años. La persistencia de la ictericia o la aparición de insuficiencia renal son signos de mal pronóstico. Lamentablemente, el cumplimiento de todas las recomendaciones terapéuticas por parte del paciente no garantiza la recuperación de la HA.

Diagnóstico de la hepatitis alcohólica

La combinación de aspartato aminotransferasa elevada (pero <300 UI/ml) y una relación aspartato aminotransferasa:alanina aminotransferasa >2, junto con hiperbilirrubinemia >5 mg/dL, RIN elevada y neutrofilia en un paciente con ascitis y antecedentes de alcoholismo inducen al diagnóstico presuntivo de HA. En algunos casos el alcoholismo debe confirmarse mediante el interrogatorio de los familiares o convivientes. El diagnóstico diferencial de la HA incluye la esteatohepatitis no alcohólica, la hepatitis viral, aguda o crónica, la hepatopatía por fármacos, la enfermedad de Wilson fulminante, la hepatopatía autoinmune, la deficiencia de alfa-1-antitripsina, los abscesos hepáticos piógenos, la colangitis ascendente y, la descompensación asociada al carcinoma hepatocelular.

La biopsia hepática puede confirmar los signos descritos más arriba y ayudar a descartar otras causas de enfermedad hepática pero no es necesaria para el diagnóstico. El riesgo de sangrado durante la biopsia puede reducirse haciendo la biopsia por vía transyugular. Para confirmar o refutar la abstinencia no es necesario hacer una biopsia hepática ya que es difícil evaluar en qué momento se produce la resolución del cuadro histológico. Es importante hacer estudios de detección de infecciones bacterianas (neumonía, peritonitis bacteriana espontánea, infección del tracto urinario) mediante hemocultivos y urocultivos, fórmula leucocitaria, cultivo del líquido ascítico y radiografía de tórax. La ecografía hepática es útil para identificar los abscesos, el carcinoma hepatocelular clandestino y la obstrucción biliar, los que pueden asemejarse a la HA. La ecografía también puede combinarse con la aspiración de la ascitis. El eco Doppler puede ser útil, porque la presencia de un pico de velocidad en la sístole o un aumento del diámetro de la arteria hepática confirman el diagnóstico.

Evaluación de la gravedad de la hepatitis alcohólica

Existen diversos sistemas de puntaje para evaluar la gravedad de la HA y guiar el tratamiento.

Abstinencia de alcohol

La abstinencia inmediata y definitiva es esencial para prevenir la progresión de la HA. No hay medicamentos eficaces para reducir el deseo de alcohol en pacientes con HA pero se ha comprobado que el baclofeno, un agonista de los receptores ß del ácido g aminobutírico (GABA), promovió la abstinencia a corto plazo en un grupo de bebedores con cirrosis alcohólica. En cambio, la eficacia de la naltrexona o del acamprosato no ha sido confirmada.

Corticosteroides

Actúan sobre el proceso inflamatorio, en parte, inhibiendo la acción de los factores de transcripción (proteína activadora 1 (AP-1) y NF-κB. En la HA reduce los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias como la interleucina 8 y el TNF-α, la molécula de adhesión intracelular 1 soluble en la sangre venosa hepática y, la expresión de la molécula de adhesión intracelular 1 sobre la membrana del hepatocito.

El uso de corticosteroides en el tratamiento de la HA ha sido controvertido como así los resultados de diversos análisis y metaanálisis. El puntaje de Lille ayuda a la decisión de suspender la administración de prednisolona (>0,45 indica falta de respuesta y predice una tasa de supervivencia a los 6 meses <25%). Lamentablemente, dicen los autores, la HA no responde al tratamiento corticosteroide en aproximadamente el 10% de los pacientes y, salvo la pentoxifilina, no hay otro tratamiento efectivo en este subgrupo.  En los pacientes con un puntaje de Maddrey < 32 o de MELD < 21 no deben indicarse los corticosteroides hasta identificar a los pacientes con un riesgo elevado de muerte a corto plazo.

Pentoxifilina

Es un inhibidor de la fosfodiesterasa con otros efectos como la modulación de la transcripción del TNF-α que en un estudio redujo la mortalidad a corto plazo en pacientes con HA. Los autores consideran que mientras los corticosteroides influyen sobre la inflamación hepática, la pentoxifilina puede estar relacionada con la prevención del síndrome hepatorrenal.  A pesar de la falta de estudios confirmatorios, la pentoxifilina es un agente valioso para algunos pacientes.

Tratamiento anti TNF-α

Se han estudiado 2 agentes anti TNF-α para el tratamiento de la HA: el infliximab y el etanercept. Un estudio aleatorizado y controlado comprobó el beneficio del infliximab en la HA pero el estudio debió suspenderse por la aparición de infecciones graves en la cohorte intervenida. Un estudio pequeño comprobó que el etanercept aumenta la supervivencia en pacientes con HA pero también se comprobó que a los 6 meses la tasa de supervivencia había empeorado. Por lo tanto, estos agentes no deben ser utilizados fuera de los estudios clínicos para el control de la HA.

Soporte nutricional

Todos los pacientes con HA están mal nutridos, y el riesgo de muerte está estrechamente relacionado con el grado de desnutrición. La alimentación parenteral y enteral mejora el estado nutricional pero no la supervivencia a corto plazo.

Otros tratamiento farmacológicos

Los esteroides androgénicos anabólicos, que aumentan la masa muscular en sujetos sanos, no mejoran la supervivencia en pacientes con HA. Los antioxidantes como la vitamina E y la silimarina, ingredientes activos de la leche de cardo, no mejoran la supervivencia en pacientes con HA o cirrosis alcohólica. Ni la administración oral de colchicina o propiltiouracilo como tampoco el régimen intravenoso combinado de insulina y glucagón son efectivos para los pacientes con HA.

Trasplante hepático

Dado que el trasplante hepático requiere un período de abstinencia previo, dicha intervención ha sido considerada una contraindicación absoluta  en la HA. En Estados Unidos, la mayoría de los trasplantes hepáticos requiere 6 meses de abstinencia antes de que el paciente con HA pueda entrar en lista de espera. Lamentablemente, muchos pacientes mueren durante este intervalo mientras que los pacientes que se recuperan por un tratamiento médico intensivo tendrán que ser identificados antes de haber transcurrido los 6 meses. Veldt y col. sostienen que es imposible que los pacientes con insuficiencia hepática por hepatopatía alcohólica que no se recuperan dentro de los 3 primeros meses de abstinencia sobrevivan. En consecuencia, los centros de trasplante hepático se enfrentan a un dilema cuando se presenta un paciente bebedor que se deteriora a pesar de la adherencia a la abstinencia, el soporte nutricional, los corticosteroides y otros elementos del manejo médico. También es un problema si el paciente vuelve a consumir alcohol luego del trasplante.

Conclusiones

El diagnóstico de HA se basa en el antecedente de consumo excesivo de alcohol, ictericia y ausencia de otras causas posibles de hepatitis. La biopsia hepática es una ayuda diagnóstica valiosa pero no es necesaria para determinar el pronóstico o establecer la antigüedad del consumo o la abstinencia previos. La abstinencia de alcohol es la piedra fundamental de la recuperación. Los sujetos desnutridos deben recibir un aporte calórico y proteico adecuados. Los pacientes con HA grave (puntaje de Maddrey >32 o puntaje de MELD >21) sin sepsis pueden tratarse con 40 mg de prednisolona diarios durante 28 días. Luego de 7 días de tratamiento con corticosteroides, los pacientes con puntaje de Lille >0,45 se consideran no respondedores existiendo la opción de cambiar precozmente al tratamiento con pentoxifilina. Cuando la situación clínica es tal que los médicos declinan prescribir corticosteroides, la pentoxifilina es útil para prevenir el síndrome hepatorrenal, el cual conduce a al muerte.

La eficacia del tratamiento combinado con pentoxifilina y corticosteroides no ha sido estudiada y requiere estudios aleatorizados y controlados. Los pacientes con HA menos grave cuya supervivencia a corto plazo se aproxima al 90%, deben ser tratados con corticosteroides, dado que el riesgo de complicaciones por infecciones sistémicas es superado por los beneficios.  Por último, se necesitan estudios sobre trasplante hepático en pacientes cuidadosamente seleccionados con HA grave que no responden al tratamiento médico.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna

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 1 Los primeros 3 sistemas se usan para decidir el comienzo del tratamiento corticosteroide. El puntaje Lille se usa para decidir si se deben suspender los corticosteroides después de 7 días o completar un curso de 28 días.
  Función discriminatoria de Maddrey = [4.6 × (T, protrombina del paciente − Tiempo de protrombina control , en segundos)] + bililrrubinemia en mg/dL. Puntaje >32 indica HA grave y es el umbral para iniciar el tratamiento corticosteroide.
Ұ Puntaje MELD = 9,57 × log creatinina en mg/dL plus 3,78 × log creatinina en mg/dL plus 11,20 × log creatinina en mg/dL. El puntaje MELD se puede calcular en www.mayoclinic.org/meld/mayomodel7.html. Los puntajes más elevados indican peor pronóstico.
* Puntaje Glasgow varía de 5 a 12. El puntaje se calcuela para cada item. Edad: 1 para <50 años o, 2 ³50 años. Recuento de leucocitos: 1 para <15×109/L o, 2 para >15×109/L. Uremia: 1 para <14 mg/mL o, 2 para ³14 mg/mL. Relación T. protrombina con el valor control: 1 para >1,5; 2 para 1,5-2,0 o, 3 para >2. Bilirrubina: 1 para <7,3 mg/dL, 2 para 7,3-14,6 mg/dL o, 3 para >14,6 mg/dL. Los puntajes más elevados indican peor pronóstico.
  Los cambios en la bilirrubinemia en el modelo de Lille se definen como la diferencia en la bilirrubinemia entre los días 0 y 7 del tratamiento corticosteroide. Puntaje de Lille = 3,9 − 0,101 × edad, en años plus 0.147 × albúmina en el día 0, en g/L plus 0,0165 × el cambio en la bilirrubinemia, en micromoles/L − 0,.206 × insuficiencia renal, catalogada como 0 si no existe y 1 si está presente − 0, 0065 × bilirubinemia en el día 0 (en micromoles/mL) − 0,0096 veces el tiempo de protrombina (en segundos). En los pacientes transfundidos con albúmina, se utiliza el último valor de albuminemia antes de comenzada su infusión. El puntaje de Lille oscila de 0 a 1 con el uso de la fórmula Exp (− R)⁄(1 + Exp [− R]) t también puede calcularse en www.lillemodel.com. Un puntaje de Lille > 0,.45 indica la falta de respuesta a los corticosteroides.

Mecanismos de la lesión hepática relacionada con el alcohol

El alcohol es metabolizado en los hepatocitos a través de la oxidación, pasando a acetaldehído primero y a acetato después. El metabolismo oxidativo del alcohol genera un exceso de reducción de equivalentes, principalmente en la forma de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), es decir, de NDHA (la forma reducida de la NAD). Los cambios potenciales en la reducción-oxidación de NAHD-NAD+ en el hígado inhiben la oxidación de los ácidos grasos y el ciclo del ácido tricarboxílico y pueden promover la lipogénesis. Por otra parte, el etanol promueve el metabolismo de los lípidos a través de la inhibición del receptor a activado del peroxisoma proliferador y la AMPcinasa y la estimulación del la proteína 1 fijadora del elemento regulador del esterol, un factor de transcripción unido a la membrana. Combinados, estos efectos provocan una remodelación metabólica del hígado con almacenamiento de grasas. Sin embargo, todavía se desconoce de qué manera el metabolismo del alcohol está relacionado con la génesis de la enfermedad hepática alcohólica. 

En los modelos experimentales, la endotoxina, un componente de la pared exterior de las bacterias gram negativas, es un disparador fundamental del proceso inflamatorio. La permeabilidad del tubo digestivo, resultado de una suma de factores que promueven o restringen la traslocación o transferencia  de la endotoxina de los lipopolisacáridos (LPS) de la luz intestinal a la sangre portal se altera por la exposición prolongada al alcohol. El tratamiento previo con antibióticos para limpiar la flora intestinal, o con lactobacilos para repoblar el intestino, puede abolir el aumento de la endotoxina-LPS que ocurre con las infusiones de alcohol y grasa y puede impedir la lesión hepática alcohólica. Asimismo, en los seres humanos, tanto la permeabilidad intestinal como los niveles de endotoxina-LPS están elevados en los pacientes con lesión hepática alcohólica. Cuando la entodoxina-LPS entra en la sangre portal se une a la proteína fijadora de LPS, un paso necesario de las respuestas inflamatoria e histopatológica a la exposición al alcohol en los modelos experimentales. El complejo resultante de la unión de esa proteína con los LPS se une al receptor de CD14 sobre la membrana celular de las células Kupffer del hígado. Estas células son importantes en el desarrollo de la HA en los modelos experimentales. La activación de las células Kupffer por la endotoxina-LPS necesita de 3 proteínas celulares: CD14 (tambíén conocida como antígeno de diferenciación de los monocitos), el receptor 4 símil Toll (TLR4) y, la proteína denominada MD2, la cual se asocia con el TLR4 para unirse con el complejo proteína fijadora de LPS-LPS. La vía de señalización corriente abajo de TLR4 incluye la activación de la respuesta de crecimiento 1 (EGR1), un factor de transcripción precoz del gen zinc finger, el factor nuclear kB y, el adaptador TLR4 conocido como el dominio del receptor de la interleucina 1 tipo Toll conteniendo el adaptador de la inducción del interferón beta (TRIF). En el ratón, la EGR1 intervienen en la producción de TNF-α bajo el estímulo de los LPS; su ausencia evita la lesión hepática indudica por alcohol. La señalización dependiente de TRIF contribuye al daño hepático alcohólico mediado por TLR4. MyD88 es un adaptador de proteínas que participa en muchas vías de señalización de los receptores símil Toll.

La ingestión de alcohol aumenta la excreción de marcadores del estrés oxidativo y, en los seres humanos, los niveles más elevados se observan en personas con HA. Los estudios en ratas y ratones indican que las células Kupffer activadas y los hepatocitos son fuente de radicales libres producidos en respuesta a la exposición al alcohol durante períodos cortos o prolongados. El estrés oxidativo es un mediador de la lesión hepática alcohólica, al menos en parte, a través de la actividad del citocromo P 450 2E1, provocando daño en las mitocondrias, activación de la apoptosis dependiente del retículo endoplásmico y la regulación hacia arriba de la síntesis de lípidos.

El TNF-α producido por las células Kupffer parece desempeñar un papel fundamental en la génesis de la HA. Los niveles de TNF-α circulante están más elevados en los pacientes con HA que en los bebedores excesivos portadores de cirrosis inactiva, los bebedores excesivos sin enfermedad hepática y las personas no bebedoras ni portadoras de hepatopatía; los niveles elevados se correlacionan con la mortalidad. En un estudio, el gen TNF-α aumentó en el tejido hepático de pacientes con HA. La lesión hepática se reduce sustancialmente cuando  se administra alcohol y grasas a ratones o ratas knockout en TNF receptor 1 (TNF-R1) que han sido tratados previamente con anticuerpos anti-TNF-α o talidomida (reductora de la producción de TNF-α). La citotoxicidad hepática inducida por TNF-α está mediada por el TNF-R1; la capacidad peroxidante del TNF-α en los hepatocitos está restringida a las mitocondrias y exacerbada por la depleción del glutatión mitocondrial inducida por el alcohol, indicando que las mitocondrias son el blanco del TNF-α. El consumo prolongado de alcohol altera el balance intracelular entre los niveles de S-adenosilmetionina y S-adenosilhomocisteína, provocando un descenso de la relación de S-adenosilmetionina:S-adenosilhomocisteína. Un descenso de esta relación puede contribuir a la lesión hepática por alcohol, dado que la S-adenosilhomocisteína exacerba la hepatotoxicidad del TNF-α mientras que la S-adnosilmetionina la disminuye.

La administración de etanol causa liberación del citocromo c mitocondrial y la expresión del ligando Fas, lo que conduce a la apoptosis hepática mediante la activación de la vía caspasa-3. Por otra parte, la acción combinada de las señales apoptóticas de TNF-α y Fas puede aumentar la sensibilidad de los hepatocitos a la lesión mediante un aumento de las células T killer activadas en el hígado.

Tratamiento de la hepatitis alcohólica

El tratamiento de la HA incluye medidas generales para los pacientes con hepatopatía descompensada como así medidas específicas dirigidas a la lesión hepática subyacente. Las medidas generales corresponden al tratamiento de la ascitis (restricción salina y diuréticos y tratamiento de la encefalopatía hepática con lactulosa y antibióticos limpiadores del tubo digestivo). Las infecciones deben tratarse con antibióticos apropiados, eligiéndolos de acuerdo con la sensibilidad del organismo aislado. Los pacientes anoréxicos pueden requerir alimentación enteral con un aporte proteico diario de 1,5/kg de peso corporal, aún en pacientes con encefalopatía. El delirium tremens y el síndrome de abstinencia aguda de alcohol deben tratarse con benzodiazepinas de acción corta, a pesar de su potencial de precipitar la encefalopatía. El síndrome hepatorrenal se tratará con albúmina y vasoconstrictores (terlipresina, midodrina y octreotida o noradrenalina).