La insuficiencia hepática aguda (IHA) es potencialmente una afección que pone en riesgo la vida; se produce por la aparición de lesiones extensas que afectan a los hepatocitos y a la capacidad del hígado para mantener su función normal. La IHA suele ir acompañada de trastornos de la coagulación y cierto grado de encefalopatía hepática. Cuando esté indicado, se procederá a identificar y eliminar al agente agresor, hacer el seguimiento en una unidad de cuidados intensivos e indicar el trasplante de hígado.

Definición

La IHA se caracteriza por la presencia de una coagulopatía (RIN ≥1,5) y encefalopatía hepática. En ausencia de hepatopatía crónica preexistente, los síntomas aparecen dentro de las 26 semanas, El término IHA ha evolucionado desde la denominación original “insuficiencia hepática fulminante”. Los términos hiperaguda, aguda, subaguda y fallo hepático se adoptaron después de clasificar el fallo hepático, de acuerdo con el lapso transcurrido desde el inicio de la ictericia hasta el desarrollo de la encefalopatía. Para evitar confusiones, en esta revisión solo se utiliza el término IHA.

Epidemiología

La IHA es relativamente poco frecuente (casi 2.800 casos/año en EE. UU). Tanto en EE. UU. como en el  Reino Unido, la IHA inducida por fármacos, en particular el acetaminofeno, ha superado en prevalencia a la IHA por hepatitis viral. En 2.002, la toxicidad por acetaminofeno fue la causa de fallo hepático en el 39% (120 de 308) de los pacientes mientras que las IHA no relacionadas con el acetaminofeno ni los virus fueron el 13% y el 12% de los casos, respectivamente. La edad media en el momento del diagnóstico fue 38 años, con predominio de mujeres; la incidencia fue mayor entre los sujetos de raza blanca. En Francia y Japón, las hepatitis A y B son las causas más frecuentes de IHA, mientras que la hepatitis E los es en India y Rusia. La mortalidad por IHA sigue siendo elevada, (6% de las muertes relacionadas con hepatopatías). Estudios anteriores informaron tasas de mortalidad de casi el 85% antes de la era de los trasplantes, pero en la época postrasplante, las tasas de supervivencia anuales llegan a 60%-80%.

Fisiopatología

El hígado es un órgano con muchas funciones importantes (metabolismo celular, síntesis proteica y producción de factores de la coagulación). El mecanismo principal implicado en la IHA es la alteración de la morfología hepática, causante la muerte celular, ya sea por necrosis celular o apoptosis.

La necrosis se produce como resultado de la depleción del trifosfato de adenosina (ATP) debido al estrés oxidativo, lo que conduce a una alteración de la homeostasis celular y la pérdida de la integridad de la membrana. Estos cambios intracelulares promueven la remodelación de la membrana plasmática y la formación de estructuras con forma de balón en la superficie celular. Al ser sometidas al estrés, estas estructuras pueden reventar, liberando el contenido celular lo que lleva a una respuesta inflamatoria. En cambio, la apoptosis implica una vía de señalización mediada por receptores y la activación secuencial de las caspasas proteolíticas, reacciones bioquímicas para las que el ATP es esencial.

En la apoptosis asociada a la IHA se han identificado dos vías principales, la intrínseca y la extrínseca. La vía extrínseca comprende una clase de receptores de muerte de la superficie celular que inducen la muerte celular a través de un complejo receptor-ligando, promoviendo la activación de la cascada de la caspasa. La vía intrínseca se caracteriza por la liberación del citocromo C mitocondrial, que se produce en respuesta al estrés oxidativo. En presencia de ATP, el citocromo C activa la cascada de la caspasa con la ayuda de otros factores proapoptosis.

Una revisión reciente sugiere que la necrosis y la apoptosis se alternan en respuesta a los mismos eventos provocadores mediados por la transición de permeabilidad mitocondrial en un proceso que se ha denominado necroapoptosis. La transición de la permeabilidad mitocondrial ha sido bien descrita y se cree que es un regulador importante de la muerte celular. En respuesta al estrés fisiológico, la membrana mitocondrial se somete a una serie de eventos que dan lugar a la apertura de los poros de transición de la permeabilidad. Como resultado, el contenido mitocondrial (por ejemplo, el citocromo C), sale del medio intracelular y comienza el camino de la necrosis u apoptosis en función de la  disponibilidad de ATP.

Etiología

La toxicidad por acetaminofeno es la causa más común de IHA en EE. UU. seguido por otras causas de lesión hepática como los fármacos, la hepatitis viral, la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, las toxinas y las hierbas.

Causas de la Insuficiencia Hepática Aguda

Más comunes:

Acetaminofeno
Fármacos (isoniazida, estatinas, fenitoína, Virus de las hepatitis A, B, D y E)

Otros:

Toxinas (Amanita phalloides)
Citomegalovirus, virus varicela-zoster, virus de Epstein-Barr, herpes
simplex virus
Sepsis
Enfermedad de Wilson
Hepatitis autoinmune
Hepático agudo graso del embarazo
Carcinoma metastásico (cáncer de mama, linfoma)
Indeterminado
Hierbas (kava kava, camedrio, consuelda, valeriana, tanaceto, espino cerval, kombucha, entre otras)

Toxicidad por acetaminofeno

El acetaminofeno es posiblemente el analgésico y antipirético más popular en EE. UU. y es una causa común de IHA. La dosis diaria recomendada es ≤4 gr.. La dosis de acetaminofeno > 4 g/día han demostrado tener un efecto dosis dependiente sobre los hepatocitos, provocando un daño hepático catastrófico, aunque también se han documentado IHA por dosis terapéuticas de ácido acetilsalicílico. Se cree que el mecanismo responsable del daño de los hepatocitos está relacionado con la generación de N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), producto del metabolismo del acetaminofeno por el citocromo P450 2E1 tras la ingestión. La sobredosis de acetaminofeno puede agotar los depósitos de glutatión, lo que permite que la NAPQI se adhiera a las proteínas que forman los aductos mediadores de la lesión mitocondrial y, en última instancia, de la muerte del hepatocito.

Algunas evidencias sugieren que por condiciones preexistentes como el abuso de alcohol, el hígado puede influir en la susceptibilidad a las dosis más bajas de acetaminofeno. Cada vez son más frecuentes los informes de sobredosis no intencional de acetaminofeno. Según un estudio, los casos de sobredosis accidental son más numerosos que los casos de sobredosis intencional: Los pacientes que tomaron sobredosis de acetaminofeno en forma accidental tuvieron una evolución clínica y una supervivencia similares a los pacientes bajo el efecto de sobredosis intencional. Por otra parte, este estudio indica que en comparación con todas las otras causas de IHA, los pacientes que habían ingerido acetaminofeno, independientemente de la intención, tenían tasas más elevadas de recuperación espontánea y mejores resultados.

Insuficiencia hepática relacionados con las drogas

Además del acetaminofeno, otros medicamentos de uso frecuente pueden provocar lesión hepática como los antibióticos, los antiinflamatorios no esteroides y los anticonvulsivantes

Fármacos conocidos por causar insuficiencia hepática aguda

A menudo, el diagnóstico de IHA Inducida por fármacos se hace después de haber excluido otras causas conocidas de IHA. Como la toxicidad de muchos de estos agentes depende de la idiosincrasia del individuo, resulta difícil predecir el riesgo de desarrollar IHA después de la exposición. Una revisión reciente que destaca los resultados del  Failure Study Group registry  de 1998-2007 comprobó que la IHA por fármacos fue la causa de IHA en 119 de 1.003 (12%) pacientes. Estos pacientes tenían una tasa de supervivencia espontánea del 26% y una tasa menor de supervivencia global en comparación con los pacientes con IHA por otras causas identificables.

Hepatitis Viral

Los virus hepatotropos son causas conocidas de IHA. En EE. UU, los virus de la hepatitis A y B representan la causa viral más común (aproximadamente 4% y 8%, respectivamente). La incidencia de hepatitis D asociada a IHA es difícil de determinar, ya que puede ocurrir como una coinfección o sobreinfección con el virus de la hepatitis B. Las embarazadas con infección aguda por el virus de la hepatitis E son más vulnerables al desarrollo de IHA, siendo particularmente más común en mujeres embarazadas del este asiático. Otras causas conocidas pero menos frecuentes de IHA viral incluyen al citomegalovirus, el virus varicela-zoster, el virus del herpes simple y el virus de Epstein-Barr.

Otras Causas

La enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, la hepatitis autoinmune, las hierbas, y las toxinas han sido implicados como causas de IHA. La enfermedad de Wilson es una enfermedad genética con un trastorno del metabolismo del cobre. Se presenta en la segunda década de la vida con signos de IHA y puede estar acompañada por anemia hemolítica y elevación brusca de la bilirrubina indirecta. Korman y col. informaron un aumento de la relación ALT:AST combinada con una relación fosfatasa alcalina:bilirrubina total <4, lo que fue altamente predictivo de enfermedad de Wilson con IHA. En ausencia de un trasplante hepático, la enfermedad de Wilson tiene una tasa elevada de mortalidad. El síndrome de Budd-Chiari se produce por la obstrucción del flujo venoso lo que lleva a la trombosis venosa, malignidad y policitemia vera. La presentación clásica del síndrome de Budd-Chiari incluye hepatomegalia, dolor abdominal, y ascitis. La hepatitis autoinmune se produce en todas las edades y se observa más en las mujeres. El diagnóstico puede hacerse por el hallazgo de autoanticuerpos y una biopsia hepática con signos histológicos característicos de la interfaz de la hepatitis y un infiltrado de células plasmáticas.

Insuficiencia hepática aguda de etiología desconocida

No siempre es posible determinar la causa de la IHA. Ostapowicz y col. informaron que de 308 casos de IHA, 53 quedaron sin diagnóstico etiológico. Los pacientes sin una causa identificable de IHA tuvieron una tasa de supervivencia inferior, en ausencia de trasplante hepático, comparado con los pacientes con causas más frecuentes. La incapacidad para determinar la causa de la IHA puede estar relacionada con varios factores, entre ellos una historia incompleta, la falta de disponibilidad de estudios de diagnóstico en el momento de la presentación, y la presencia de virus causantes desconocidos.

Enfoque de evaluación

La presentación clínica de la IHA varía; puede haber molestias gastrointestinales leves hasta malestar y confusión. Para identificar la causa de la IHA es fundamental una historia clínica detallada. El examen físico es útil para detectar la encefalopatía y las hepatopatías crónicas y puede orientar sobre la etiología de la lesión hepática

Datos clínicos de Insuficiencia Hepática Aguda en la historia clínica y el examen físico

Se debe hacer una evaluación cuidadosa del estado mental, además del seguimiento neurológico, porque podría haber modificaciones sutiles con una progresión rápida al coma. Es posible que al comienzo la  ictericia no sea aparente debido al descenso de la bilirrubinemia. Como a pesar de haber lesión hepática, la función hepática puede estar preservada, cabe la posibilidad de que no haya hiperbilirrubinemia. Sin embargo, la bilirrubina sérica suele aumentar después, durante el curso de la IHA, debido a la falta de metabolismo hepático. La palpación abdominal puede provocar dolor. La destrucción de los hepatocitos lleva a la liberación de componentes celulares a la circulación, por lo que invariablemente la AST y la ALT séricas están elevadas.

Un aumento desproporcionado de la bilirrubina y de la fosfatasa alcalina suele indicar lesión hepática en el nivel de los conductos biliares. Cuando las pruebas de laboratorio no son concluyentes, la etiología puede ser confirmada mediante una biopsia hepática. Se prefiere la biopsia hepática transyugular a la percutánea para evitar las complicaciones hemorrágicas. Las complicaciones de la IHA son multisistémicas y pueden estar acompañadas por deterioro neurológico, alteraciones hematológicas, disfunción renal y alteraciones metabólicas. La evolución de la IHA puede llegar al fallo multiorgánico, con una tasa de mortalidad elevada. El fallo multiorgánico es una contraindicación para el trasplante hepático.

Encefalopatía hepática

La encefalopatía hepática es una complicación común en pacientes con IHA. El mecanismo de la IHA que interviene en la encefalopatía sigue siendo un tema de investigación. Se cree que las alteraciones del sensorio están causadas por anomalías en la regulación de los neurotransmisores. Vaquero y col. han propuesto que el edema cerebral está estrechamente relacionado con el aumento del amoníaco y de la producción de glutamina, acompañados por el aumento del líquido intracelular en respuesta a los cambios en la osmolaridad celular. Estos cambios en los fluidos provocan la tumefacción de las neuronas y el aumento del volumen cerebral (hipertensión endoacranea). En la patogénesis del edema cerebral también se ha mencionado a la falta de regulación del flujo sanguíneo cerebral, la infección, la liberación de toxinas provenientes de la necrosis hepática y, la hiponatremia. El edema cerebral y la hipertensión endocraneana pueden provocar daños cerebrales irreversibles. Una preocupación particular es la posibilidad de herniación y muerte. La tomografía computarizada puede ser útil para identificar el espacio que ocupan las lesiones, pero su utilidad en la evaluación del edema cerebral no se haya validada. Algunos pacientes pueden mostrar solo signos clínicos de encefalopatía, sin evidencia radiográfica de edema cerebral o hipertensión endocraneana.

Coagulopatía

El hígado sintetiza los factores que intervienen en la homeostasis de la coagulación durante el sangrado. Un trastorno en la producción de estos factores puede dar lugar a un sangrado anormal. Sin embargo, las hemorragias clínicamente significativas solo aparecen en <20% de los pacientes con IHA. Las hemorragias son más frecuentes en el tracto gastrointestinal, las heridas punzantes, y la nasofaringe. Es frecuente observar trombocitopenia como una entidad separada pero relacionada, siendo sus causas la coagulopatía intravascular diseminada o la disminución en la síntesis de trombopoyetina.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal es una complicación común en la IHA y se calcula que se produce en más del 50% de los pacientes con IHA. La pérdida de la función renal es multifactorial y puede estar directamente relacionada con la agresión primaria del hígado. En general, el acetaminofeno produce necrosis tubular aguda. La hipovolemia secundaria a la disminución del volumen intravascular causada por una mala ingesta oral o el aumento del líquido celular también puede precipitar la insuficiencia renal. También ha sido considerado el efecto vasodilatador de las toxinas generadas durante la infección.

Infección

Todos los pacientes con IHA están en riesgo de infecciones bacterianas y micóticas y es importante detectar signos de infección. En un estudio. casi el 80% de los pacientes con IHA tenía infecciones bacterianas. Los organismos más comúnmente identificados son los estafilococos y los estreptococos mientras que otro estudio aisló Candida albicans en un número significativo de pacientes. Esto es muy importante porque las infecciones mayores contraindican el trasplante hepático, lo que aumenta la mortalidad.

Anomalías metabólicas

Debido a que muchos procesos bioquímicos (gluconeogénesis, glucogenólisis) se llevan a cabo en el hígado, los pacientes con IHA pueden presentar muchas alteraciones metabólicas. La hipoglucemia puede causar alteraciones mentales, lo que hay que diferenciar del estado mental provocado por el edema cerebral. Aunque esta complicación no suele ser reconocida, puede prevenirse mediante controles frecuentes. Otras alteraciones metabólicas son la hipopotasemia, la hipofosfatemia, la hipomagnesemia y otras alteraciones del estado ácido-base como la acidosis y la alcalosis.

Evaluación de la gravedad

Es difícil pronosticar la evolución de la IHA. Los sistemas de puntaje como el Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) y el Model of for End-Stage Liver Disease se utilizan para clasificar la gravedad de enfermedad en pacientes en estado crítico. El puntaje APACHE utiliza un puntaje numérico calculado a partir de varios parámetros fisiológicos: el puntaje más elevado sugiere mayor gravedad y mayores tasas de mortalidad. La globulina plasmática-Gc (la proteína que se une a la vitamina D) se sintetiza en el hígado y es útil para pronosticar la evolución de la IHA no relacionada con el acetaminofeno. La indicación de trasplante hepático depende de la evaluación completa de la IHA. Los criterios del King's College Hospital tienen una especificidad pronóstica elevada, aunque la sensibilidad es baja. Otros criterios alternativos son los de Clichy, que como predictores del resultado utilizan al factor de la coagulación V, la edad y el grado de hepatoencefalopatía, Debido a la evolución impredecible de la IHA, los modelos pronósticos pierden valor lo que hace necesario investigar más esos modelos.

Manejo

Para asegurar un manejo óptimo de la IHA es necesario hacer un diagnóstico rápido y el traslado urgente a un centro de trasplante. Cuando está indicado el trasplante es muy importante identificar y eliminar al agente causal e implementar un tratamiento de sostén. Varias causas conocidas de IHA requieren tratamiento específico, mientras que otros tratamientos deben estar dirigidos a las complicaciones.

Terapias seleccionadas según las causas de Insuficiencia Hepática Aguda
 

Tratamiento de las complicaciones de la Insuficiencia Hepática Aguda

  TC: tomografía computarizada; PE: presión endocraneana; UTI: unidad de terapia intensiva; IV: Intravenosa 

El estándar de oro terapéutico para la toxicidad por acetaminofeno es la N-acetilcisteína intravenosa (también puede ser oral) en el momento de la sobredosis la que se debe continuar hasta que la función hepática se recupera. Hacen falta ensayos clínicos para comparar la eficacia clínica de los anticonceptivos orales vs. intravenosos.

Encefalopatía hepática y edema cerebral

Como se mencionó antes, se cree que la encefalopatía hepática está relacionada con el edema cerebral. Todos los signos de empeoramiento neurológico requieren la atención urgente. La tomografía computarizada permitirá evaluar el edema cerebral. El manejo de la encefalopatía hepática depende del grado de edema cerebral.  

Etapas de la encefalopatía hepática

Etapa I.  Deterioro mínimo del sensorio, alteraciones del sueño.
Etapa II. Desorientación, somnolencia, disminución del estado de alerta, asterixis
Etapa III. Aumento de la somnolencia, confusión, asterixis, hiperreflexia
Etapa IV. no responde a los estímulos verbales o dolorosos, coma.

El tratamiento para de la fase I de la encefalopatía hepática es en gran medida de sostén, con evaluaciones neurológicas frecuentes para detectar el empeoramiento del estado mental. Los pacientes con encefalopatía hepática en fase II deben ser controlados en una unidad de terapia intensiva. La lactulosa es un osmótico potente que reduce la hiperamoniemia. No se recomienda el uso sistemático de lactulosa pues puede provocar flatulencia, distensión abdominal, aspiración e hipovolemia. Los pacientes en las fases III y IV pueden requerir intubación endotraqueal para proteger las vías respiratorias, previa sedación (se puede usar propofol y opiáceos intravenosos).  Otras medidas de sostén son la elevación de la cabeza a 30º, la administración de manitol y solución salina hipertónica intravenosos, para prevenir o reducir la incidencia de hipertensión endocraneana.

Todavía se debate el uso de dispositivos de control de la presión endocraneana, por sus ventajas y desventajas. La vigilancia de la presión endocraneana permite seleccionar a los candidatos al trasplante hepático. El dispositivo puede provocar hemorragia endocraneana en el 10% de los pacientes. En los pacientes con trastornos de la coagulación, el trastorno debe ser corregido previo al procedimiento. Puede requerirse la infusión de plasma fresco congelado y del factor recombinante VIIa.

Insuficiencia renal

Para evitar la insuficiencia renal o mejorar la ya existente es necesario mantener un volumen intravascular apropiado y la estabilidad hemodinámica. La corrección del volumen circulatorio se debe hacer con cautela para evitar la administración excesiva de agua libre, lo que puede aumentar el edema cerebral. Si hay insuficiencia renal grave está indicado el tratamiento de reemplazo renal. La hemodiálisis continua venovenosa ha demostrado ser más eficaz que la intermitente. Es prudente evitar los nefrotóxicos y limitar el uso de agentes de contraste. 

Coagulopatía

El plasma fresco congelado debe reservarse para los procedimientos invasivos o los cuadros hemorrágicos en curso. El tratamiento de la trombocitopenia debe ser conservador pero en las trombocitopenias ≤10.000 células/μL puede estar indicada la transfusión de plaquetas. Se ha comprobado que los bloqueantes de los receptores de histamina-2 reducen las hemorragias gastrointestinales. También son útiles los inhibidores de la bomba de protones, los que en un estudio han mostrado ser tan eficaces como los bloqueantes de los receptores H2 en la prevención de la hemorragia mucosa por estrés.

Infección

El uso profiláctico de antibióticos sigue siendo controvertido; hay pocos datos que apoyan una reducción de la mortalidad. Se recomienda la vigilancia mediante cultivos. Los signos tempranos de infección son una indicación inmediata de antibióticos y/o antifúngicos.

Anomalías metabólicas

El reconocimiento precoz de la hipoglucemia es primordial. Se puede lograr la corrección rápida de la hipoglucemia mediante la infusión continua de glucosa. El control glucémico debe ser frecuente (horario) como asi la corrección de otras alteraciones metabólicas comúnmente observadas en la IHA (hipopotasemia, hipofosfatemia, e hipomagnesemia). 

Trasplante hepático

El trasplante ortotópico de hígado es el único tratamiento definitivo para los pacientes que no se recuperan de la IHA con las medidas mencionadas. En 2.005, casi el 7% de los trasplantes ortotópicos de hígado tuvieron como causa la IHA. Se calcula que la supervivencia anual alcanza el 60% a 80%.

El éxito en esta área se ha debido en gran parte al momento oportuno del trasplante hepático, la selección de los candidatos, las nuevas técnicas quirúrgicas y el mejoramiento del tratamiento  inmunosupresor y del manejo pos trasplante. 

Criterios de United Networks of Organ Sharing para el trasplante hepático en la insuficiencia hepática aguda:

• >18 años sin enfermedad hepática preexistente a excepción de la enfermedad de Wilson .
• Esperanza de vida no menor a  los 7 días.
• Desarrollo de encefalopatía hepática en un plazo de 8 semanas desede la aparición de la insuficiencia hepática aguda

El paciente también debe cumplir con 1 de los siguientes criterios:

• Internación en UTI con ventilador mecánico
• Insuficiencia renal que requiera terapia de reemplazo renal
• Coagulopatía (RIN> 2,0)

Tendencias actuales y enfoques futuros

Los datos nuevos sugieren que la N-acetilcisteina (NAC), tradicionalmente utilizada para el tratamiento de la IHA por acetaminofeno, también puede ser útil en las iHA provocadas por otras causas. Se ha comprobado que la administración intravenosa de NAC en niños con IHA por otros agentes fue segura, dando lugar a un aumento de la recuperación del hígado nativo sin trasplante, como así un mejoramiento de las tasas de supervivencia postrasplante. Actualmente se esta realizand un estudio aleatorizado importante para evaluar la eficacia de la NAC intravenosa en la población adulta con IHA no relacionada con el acetaminofeno. La plasmaféresis y la hipotermia también son prometedoras para el manejo de la IHA.

El hígado artificial y el hígado bioartificial son los sistemas de sostén utilizados durante el tiempo de espera de los candidatos al trasplante. El hígado artificial ayuda a eliminar las toxinas de la sangre por hemofiltración. Varios estudios han evaluado el Molecular Adsorbents Recirculating System (Sistema De recirculación adosrbente Molecular) que utiliza una columna de absorción de albúmina para desintoxicar la circulación. El hígado bioartificial utiliza a los hepatocitos con el objetivo de restaurar la pérdida de la función hepática causada por la IHA. Su eficacia clínica no ha sido probada en el hígado. Estos sistemas de sostén plantean una serie de retos (costo, viabilidad) que han restringido su uso en la investigación clínica. El trasplante de hepatocitos es actualmente objeto de investigación como una alternativa al tradicional trasplante de hígado. Esta técnica utiliza hepatocitos humanos criopreservados, los que se inyectan en lugares específicos para lograr un injerto óptimo. Estudios anteriores han demostrado una mejoría de varios parámetros clínicos, como la encefalopatía hepática, luego del trasplante de hepatocitos. En la actualidad se estudia la utilidad de las células madre embrionarias y del tejido hepático.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna


• Bibliografía en formato PDF, aquí