Introducción

La amiloidosis se ha definido como el depósito extracelular de la proteína fibrilar de amiloide en uno o más sitios del organismo.1, 2 Dicho material proteínico, fibrilar insoluble y resistente a la actividad proteolítica se caracteriza por un elemento constante llamado componente P, el cual se deriva de una glicoproteína plasmática y un componente proteico variable que constituye la base para la clasificación patogénica actual.3

Una definición más moderna incluye la presencia de proteínas refringentes al microscopio de luz polarizada posterior a la tinción con rojo congo y a la observación de las fibrillas de 70-100 nm en el microscopio electrónico. Esta sustancia puede depositarse localmente o en islotes que invaden parcial o totalmente el órgano o sistema, lo cual hace que la historia natural de la enfermedad sea progresiva.1

Puede dividirse en amiloidosis primaria (AL) o típica o secundaria (AA) o adquirida, según la clasificación propuesta por Reimman y Coworkers: en la primera no existe antecedente del padecimiento y se caracteriza por depósitos nodulares de los tejidos mesodermales; la secundaria se distingue por enfermedad crónica que involucra hígado, riñón, bazo, glándulas adrenales y formación de tumores amiloides genitourinarios o pulmonares, o bien, asociados a mieloma.1, 3

Objetivo

Describir un caso de amiloidosis hepática diagnosticada en forma incidental y revisión de la literatura médica.

Descripción del caso

Paciente femenina de 42 años, ama de casa, originaria de San Miguel de Allende, Guanajuato. Historia de tres meses de evolución con síntomas generales: astenia, adinamia, pérdida ponderal de 5 kg y dolor abdominal difuso. Es ingresada por urgencias el día 15 de octubre de 2006 por agudización del dolor abdominal localizado en el hipocondrio derecho de tipo cólico y transflictivo irradiado hacia la espalda, acompañado de náusea y vómito de contenido gástrico y biliar. La exploración física mostró ictericia, edema en pared y distensión abdominal y en zonas de declive, peristaltismo disminuido y signo de murphy positivo.

En el ultrasonido (US) se observa una vesícula dilatada con pared de 7 mm y doble halo, así como múltiples litos en el cuello vesicular; la vía biliar intrahepática se encuentra normal. Los exámenes de laboratorio muestran leucocitosis 28 mil, diferencial 78% de polimorfonucleares, bilirrubina total 10 mg, predominó la directa 8.3, fosfatasa alcalina 1654 ALT 88 AST 229, TP 72.8%. La paciente es programada a colecistectomía de urgencia con exploración de vías biliares, hallazgos de líquido libre en cavidad 1 500 ml, hepatomegalia de consistencia firme y aspecto granular fino y perlado, vesícula con múltiples litos en su interior. Se realiza colecistectomía simple, se omite exploración de vías biliares y se toma biopsia hepática en cuña.

La histología demuestra amiloidosis difusa en el parénquima hepático y vesícula con depósitos de amiloide en la lámina propia. No fue posible realizar inmunohistoquímica para clasificar el tipo de proteína. El caso se complementó con imagen de tomografía axial computada (TC), la cual muestra un parénquima hepático homogéneo y hepatomegalia de 24 cm. La ecografía doppler corrobora datos de hipertensión portal, y la medición del bazo es de 14 cm de longitud. Este estudio citopatológico de la ascitis detectó sólo células mesoteliales reactivas y las pruebas de función del hígado con alteración solamente en la excreción.

Discusión

La amiloidosis representa a un grupo de enfermedades cuya característica es el depósito de un material proteínico extracelular que puede ser local y aislado y sin repercusiones orgánicas, o bien, afectar uno o varios órganos y conducir a cambios funcionales y estructurales con consecuencias clínicas.4 Este último caso es el motivo de esta revisión por el caso clínico presentado.

La frecuencia es desconocida, algunos datos se han obtenido de hallazgos de autopsias, o bien, muchos casos no son reportados y sólo existen algunas asociaciones hereditarias y vinculadas a fiebre mediterránea. En estos casos la evidencia ha demostrado 26.5% en 470 pacientes.1 Existe mayor prevalencia en enfermedades reumáticas y en población europea.5 Alrededor de 75% padece una AL y sólo 5% manifiesta una AA que se presenta habitualmente después de los 40 años y predomina el género masculino. La incidencia global oscila entre aproximadamente ocho casos por un millón de habitantes por año.1

No se conoce con precisión la etiopatogenia de la amiloidosis, pero existe un desequilibrio entre la producción y la degradación de las proteínas de amiloide.5 La forma primaria (AL) es la más característica del mieloma múltiple y sus manifestaciones son sistémicas, lentas e irreversibles; se caracterizan por falla renal o cardiaca. La detección de la inmunoglobulina monoclonal en orina es distintiva.6 Tiene una secuencia N-terminal específica en la región variable en la inmunoglobulina.2, 3 Existe una población monoclonal de células plasmáticas que crean cadenas kappa y lambda, o bien, inmunoglobulinas que después son degradadas por los macrófagos y su componente sérico, a lo que se le denomina AL.4 En esta forma primaria predominan las cadenas lambda sobre las kappa en relación 2:1 y eso la diferencia del mieloma, en el cual el patrón es contrario.7

La forma secundaria (AA) tiene una secuencia N-terminal específica de una proteína no inmunoglobulina denominada proteína AA. Se presenta de forma crónica y habitualmente afecta a un órgano o sistema. Existen algunas otras formas asociadas a fiebre mediterránea familiar y polineuropatía, así como a algunos casos de amiloidosis asociada a diálisis por depósitos de Beta 2 microglobulina; habitualmente es una molécula de transtiretina (prealbúmina) que tiene una sola sustitución de aminoácido llamado amiloide transtiretina (ATTR).2, 3 En esta forma se encuentra una proteína derivada de la lipoproteína y colesterol de alta densidad que es producida por los macrófagos del hígado en respuesta a diversos elementos como la interleucina 1 y 6, así como al factor de necrosis tumoral alfa.4, 5

En algunas formas familiares existe una alteración en las cadenas de aminoácidos, los cuales conducen a una elevación de diferentes proteínas, que van a depositarse como amiloide y cuyo componente sérico depende de su proteína precursora.4 La clasificación es la propuesta en 1990 por el Nomenclatura Comitte of the International Society for Amyloidosis (NCISA). En ella los depósitos de amiloide se deben organizar utilizando la mayúscula A como primera letra de designación, seguida de la denominación de la proteína, y se puede clasificar bajo dos criterios:

a) Por distribución de los depósitos de amiloide en formas localizadas y sistémicas.
b) Por la proteína fibrilar constituyente específica de cada variedad.3

Otra forma de clasificarla es la propuesta en 1990, la cual se basa en el tipo de proteína precursora de amiloide y su órgano de afección (Tabla 1).5

 La enfermedad hepática por amiloide puede manifestarse como hepatomegalia simple o como padecimiento multisistémico. Desde su primera descripción, en 1928, diversas series han mostrado que en muchas ocasiones puede presentarse sin interacción en las pruebas de función del hígado y otras tantas la ictericia puede ser un síntoma inicial.5 Casi 23% de la amiloidosis primaria manifiesta hipertensión portal y únicamente 3% de la amiloidosis secundaria.1 Otros autores han reportado que 25% de los pacientes con amiloidosis tiene hepatomegalia en el momento del diagnóstico, pero sin manifestaciones clínicas de insuficiencia hepática; bioquímicamente sólo la gammaglutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina son los parámetros que se alteran más comúnmente.4  La cirrosis es la característica morfológica más común a largo plazo, pero aproximadamente en 5.3% sólo presenta colestasis intrahepática, principalmente en la amiloidosis primaria.1

El amiloide es una sustancia extracelular hialina, amorfa y eosinofílica brillante, de distribución homogénea y bien definida que puede identificarse en la microscopia óptica por medio de tinciones convencionales como la hematoxilina y eosina, en donde se observa metacromasia de color rosa con el violeta de genciana, en el azul metacrómico o azul toluidina se tiñe un tejido meta u orto cromático y la tinción de rojo congo tiñe un denso tejido colágeno pálido que da refringencia verde manzana bajo la luz polarizada. Dichos depósitos en el hígado son perivasculares y localizados entre el parénquima y las células de Kupffer, que corresponde finalmente al espacio de Disse; estos depósitos son escasos y difusos.1, 3, 6

Foto 1. Corte histológico de hígado a 10X teñido con
hematoxilina-eosina. Se observan depósitos extracelulares
y de distribución irregular de material eosinófilo amorfo.

Foto 2. Se observan depósitos amorfos de materail
eosinófilo en los espacios de Disse (corte teñido
con hematoxilina-eosina 40X)

Foto 3. Tinción especial con la que se demuestra el
amiloide que se deposita extracelularmente (40X).
Tinción de cristal violeta de Lieb

Todos los tipos de amiloide tiñen con rojo congo, por lo cual es el método de inmunohistoquímica de elección.3 Algunos autores, como Claudio Montero, del grupo de trabajo de patología de Honduras, han utilizado el rojo congo de Benhold modificado por Puchtler, Swet y Levine en el microscopio de luz polarizada y han obtenido una nítida reacción positiva en las zonas de amiloide y quedan sin teñir las áreas de hepatocitos sanos.6

Se ha sugerido que las fibrillas de amiloide se producen en el sistema reticuloendotelial, pero en el amiloide secundario (AA) tiene un precursor SAA, que se origina en el hígado y reacciona con proteínas en fase aguda, así como interleucina 1 y 6.1 A este componente se le ha llamado fibrilar por su estructura antiparalela semejante a una sábana doblada.4

Una segunda proteína, el componente P (AP), tiene una estructura química pentagonal y características químicas idénticas a la alfa globulina. Esta proteína AP depende de algunas ligandinas del calcio y responde a la proteína c reactiva.1

El diagnóstico se establece por sospecha primordialmente por macroglosia no geográfica o por síndrome del túnel del carpo y por biopsia de piel o por biopsia dirigida al órgano afectado. Este procedimiento puede tener hasta 80% de sensibilidad. También se puede usar la tipificación de anticuerpo mediante inmunohistoquímica.3,8

La gammagrafía con radionúclidos marcados con el componente P demuestra los depósitos de amiloide en el hígado.4 Una de las series más amplias es la de Lovar, en el Reino Unido. Estudió 484 pacientes referidos por amiloidosis entre 1988 y 1995, quienes se sometieron a gammagrafía con I123 para documentar los cambios morfológicos entre la AL y AA. Él encontró concordancia con la histología en 54% en la AL y en 18% en la AA.9 La administración de galio con la gammagrafía en la AA puede demostrarse confiabilidad en 60%.10

Su evolución y pronóstico es difícil de comprobar, ya que en la mayoría de los casos no se conoce el inicio del padecimiento. El promedio de vida en la enfermedad sistémica es de 20 meses. El enfoque terapéutico se basa en tres parámetros:

a) Reducir la síntesis de la proteína precursora de la fibrilla de amiloide.
b) Evitar el depósito y la polimerización de las fibras de amiloide.
c) Tratamiento sintomático del órgano afectado.

El trasplante del órgano afectado no cuenta con un protocolo universal, por lo cual la administración de prednisona y mefalán o plasmaféresis son los métodos más adecuados, con los cuales se obtienen promedios de sobrevida de un año en 65%.3 La quimioterapia reduce la producción de inmunoglobulinas monoclonales que forman los depósitos. Los nuevos antiinflamatorios (anti-IL-1 y anti-TNF) son modalidades que aún deben ser estudiadas, principalmente la AA.11-12