Introducción

Si bien las vacunas constituyen una herramienta importante en el control de las infecciones virales, en muchos casos no resulta posible prevenir estas enfermedades. Por otra parte, los fármacos antivirales actuales no permiten inhibir por completo la replicación de algunos virus y pueden asociarse con la aparición de resistencia. No obstante, las tiazolidas representan un nuevo grupo de fármacos con actividad antiviral. La nitazoxanida (NTX) es el primero de estos fármacos que se encuentra en fase de investigación para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC), mientras que se ha sugerido que las nuevas generaciones de tiazolidas podrían emplearse para la terapia de la hepatitis B, los virus entéricos y la influenza.

En este contexto, el autor describió la historia, las propiedades farmacológicas y los resultados de los ensayos clínicos en los que se utilizó NTX. Asimismo, recuerda que las tiazolidas se consideran parte de un grupo mayor de fármacos relacionados con los nitroimidazoles. Estos fármacos se administraron inicialmente como antiparasitarios, con la inclusión del metronidazol, el mebendazol y el albendazol, mediante los cuales puede efectuarse el tratamiento de infestaciones por parásitos unicelulares (tricomoniasis, giardiasis, amebiasis) o pluricelulares (nematodos, cestodos). La NTX se utilizó en un principio en modelos con animales para la terapia de distintas parasitosis intestinales. Las investigaciones vinculadas con este fármaco se retomaron en virtud de su eficacia para el tratamiento de la infestación por Cryptosporidium parvum en pacientes con sida. En este subgrupo de enfermos, se observó que la NTX se asociaba con mejoría en la función hepática y con actividad sobre los virus de la hepatitis B y C.

Actividad antiviral de la NTX

Tanto la NTX como su metabolito activo, la tizoxanida (TZX), inhiben la replicación de los virus de las hepatitis B y C en forma selectiva y dependiente de la dosis. La concentración necesaria para inhibir la replicación en un 50% (CE₅₀) se estima en 0.5 μM para ambos virus. La unión a las proteínas plasmáticas, tanto de la NTX como de la TZX, es elevada, ya que se acerca al 99% y se asocia con una menor eficacia en la inhibición de la replicación viral en los modelos de experimentación con replicones. Sin embargo, si bien la CE₅₀ para la NTX en el suero humano es hasta 30 veces mayor que la descrita en las experiencias de laboratorio, de todos modos resulta menor que la concentración plasmática máxima obtenida con la administración oral de una dosis convencional de 500 mg.

El efecto de la NTX sobre los microorganismos anaerobios se atribuye a las interferencias con la transferencia de electrones mediada por las oxidorreductasas. En cambio, los mecanismos de su actividad antiviral no se conocen con certeza. La NTX parece inhibir la producción del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B. En relación con la infección por hepatitis C, este fármaco presenta efectos sinérgicos con el interferón-alfa, el telaprevir y la 2’C-metil-citidina.

Por otra parte, la exposición de los replicones a la NTX se asocia con un incremento de la sensibilidad a los efectos antivirales del interferón. Asimismo, la NTX no induce mutaciones vinculadas con la aparición de resistencia en los modelos con replicones virales. En función de estos resultados y de otros hallazgos, se estima que el fármaco actúa por medio de la inhibición de la maduración de las glucoproteínas virales, con la cual impide la salida del virus de una célula infectada y, en consecuencia, la posibilidad de diseminar la infección a una célula sana.

Farmacocinética y toxicología

Si bien las tiazolidas se caracterizan por su baja solubilidad, la administración oral de NTX se asocia con una absorción intestinal superior al 50%. El fármaco tiene una vida media plasmática de 6 minutos y es metabolizado por desacetilación a TZX, la cual conserva su actividad antiviral. Este metabolito activo se conjuga a nivel hepático con ácido glucurónico, con excreción urinaria y biliar tanto de la TZX como de su forma conjugada. De acuerdo con los resultados de los estudios in vitro, la NTX y la TZX no interactúan con las enzimas del grupo citocromo.

En cuanto a la toxicidad, la administración de dosis supraterapéuticas en modelos con animales se asoció con intolerancia gastrointestinal, aunque no se observaron efectos sistémicos. Del mismo modo, el autor señala la ausencia de acciones teratogénicas o embriotóxicas en roedores y recuerda que la Food and Drug Administration considera la NTX un fármaco de categoría B en relación con el embarazo. Por otra parte, en las pruebas de evaluación específicas no se demostraron efectos mutagénicos o de prolongación del intervalo QT.

Experiencia actual

De este modo, el investigador señala que la seguridad y la tolerabilidad de la NTX se han verificado a lo largo de más de 10 años de comercialización de este fármaco, tanto en tratamientos breves como en esquemas terapéuticos prolongados. Así, la NTX resulta una herramienta útil para la terapia de la diarrea provocada por la infestación por C. parvum, Giardia intestinalis y Entamoeba histolytica, cuando se la administra en dos dosis diarias en individuos desde los 12 meses de vida. Asimismo, la NTX no es menos eficaz que el metronidazol o la vancomicina para el tratamiento de la enteritis por Clostridium difficile en ancianos hospitalizados.

Por otra parte, los principales efectos adversos asociados con la indicación oral de NTX son el dolor abdominal, la diarrea, las cefaleas y las náuseas, si bien en general se trata de reacciones leves y transitorias y sin diferencias significativas respecto del placebo, según se desprende de los resultados de estudios controlados y aleatorizados.

En los primeros ensayos dirigidos al tratamiento de la HCC, se observó que la administración de NTX durante 6 a 12 meses se asociaba con una eficacia leve. En este contexto, el autor reconoce que la potencia antiviral elevada del fármaco en modelos in vitro con replicones, no se correlacionó con su eficacia clínica cuando se lo empleaba como monoterapia en el tratamiento de la HCC. Esta disparidad se atribuye tanto a la influencia de la biodisponibilidad (absorción, unión a proteínas plasmáticas) como a factores vinculados con el hospedero. Asimismo, señala que un fenómeno similar produce con la ribavirina, que se caracteriza por una actividad antiviral baja cuando es administrada como monoterapia, si bien su eficacia aumenta significativamente en los esquemas combinados con interferón pegilado (IFNP).

En consecuencia, en ensayos posteriores se emplearon esquemas de menor duración en los cuales la NTX se combinaba ya sea con IFNP o bien con la asociación de IFNP y ribavirina. En estos trabajos se describió que el esquema de tres fármacos se vinculaba con una respuesta viral sostenida (RVS) del 79% después de 24 semanas de concluido el tratamiento. De la misma manera, la tasa de recaídas de los sujetos que habían recibido la combinación de los tres fármacos fue significativamente inferior que el índice observado en los individuos tratados con IFNP y ribavirina. Por otra parte, en el estudio STEALTH C-1 se describió que la administración de NTX durante 4 semanas como monoterapia en una fase de preinclusión, sucedida de 36 semanas de tratamiento convencional con IFNP y ribavirina, se asoció con una RVS del 80%. Del mismo modo, según los resultados de otras publicaciones, el uso de un triple esquema se vinculó con la reducción de la carga viral a niveles no detectables en pacientes con HCC con fracaso terapéutico después del tratamiento convencional.

En otro orden, el experto menciona que el uso de formas de liberación controlada de NTX (NTX-LC) puede mejorar las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo. Así, la administración de NTX-LC se asoció con incrementos significativos del área bajo la curva en voluntarios sanos, en comparación con controles históricos. Asimismo, esta formulación se relacionó con una mayor tolerabilidad que las tabletas convencionales. Sobre la base de estos hallazgos, el autor señala que se encuentra en curso un estudio de fase II, aleatorizado, controlado y a doble ciego en el cual se intenta comprobar la eficacia y la seguridad de la administración de dos tomas diarias de NTX-LC en dosis de 675 mg o 1 350 mg, en conjunto con la terapia habitual con IFNP y ribavirina, en pacientes con HCC sin tratamiento previo. En un análisis preliminar efectuado después de las primeras 12 semanas, el esquema combinado con dosis altas se asoció con un índice de respuesta virológica del 100%.

Conclusiones

El autor manifiesta que las tiazolidas presentan actividad antiviral selectiva y dependiente de la dosis en modelos in vitro, en el contexto de baja toxicidad, adecuada biodisponibilidad y estabilidad metabólica. Por otra parte, no se han demostrado efectos mutagénicos o teratogénicos ni interacciones con las enzimas del complejo citocromo. La NTX, el primero de este grupo de fármacos, se caracteriza por su seguridad en la experiencia clínica y se emplea en ensayos de fase II para el tratamiento de la HCC, en los cuales su agregado a la terapia convencional con IFNP y ribavirina se asocia con un incremento de la RVS superior al 20%.

De este modo, concluye el investigador, la NTX y las demás tiazolidas constituyen una clase nueva y promisoria de fármacos antivirales, en especial en combinación con otras drogas con acciones antivirales directas.