Introducción:
A pesar de las actuales medidas de profilaxis, (vacunación, determinación del virus B en bancos de sangre, etc.), la hepatitis B continua siendo un verdadero problema de salud publica. Esta situación se evidencia con mayor claridad en países que tienen una alta tasa de prevalencia del HBsAg en la población general (8 a 20%), como ocurre en el sudeste asiático, Amazonas, Alaska y algunas zonas de Africa. Estos pacientes son frecuentemente contagiados a una edad temprana de la vida y tienen un riesgo muy elevado de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma (1).

No deja de ser una situación preocupante, sobre todo si se toma en cuenta que casi la mitad del planeta vive en zonas endémicas de infección por el virus de la hepatitis B (HBV). 

Por otra parte, la zona del oeste Amazónico brasilero presenta en latinoamérica una de las más altas tasas de prevalencia de HBsAg (8-15%) y la mayor tasa de coinfección de HBV con virus Delta (HDV). En esta región, el porcentaje de portadores de HBsAg con anticuerpos anti-HDV alcanza el 32% (2)

En contraposición a estos datos, estudios realizados en Argentina muestran que la mayoría de las provincias estudiadas corresponden a una zona de baja endemicidad, que manejan cifras de prevalencia inferiores al 1% (3). Sin embargo, los hepatólogos de nuestro país continuamos recibiendo cada año, una apreciable cantidad de nuevos casos de hepatitis aguda B, habitualmente relacionadas con el contagio sexual sin protección y en última instancia ocurridos en individuos que carecen de un correcto plan de inmunización.

Debido al impacto que esta enfermedad tiene en la salud publica global, nos hemos visto inundados en los últimos años de trabajos que proponen nuevas definiciones, fundamentalmente relacionadas con los diferentes estadios de la historia natural y enfoque terapéutico (consensos y guias de manejo), como asi también la propuesta de una variedad de fármacos que contribuyen al aumento en las alternativas de tratamiento. Este último punto es extremadamente crítico, debido a que todavía existen algunas zonas obscuras, que impiden una fácil elección de la droga o del esquema ideal de medicamentos que debieran ser utilzados para tratar algunas de las formas de presentación de la enfermedad.

¿Cuáles son los objetivos de la  terapia antiviral? 
Podriamos dividirlos en aquellos que pretenden obtener beneficios a largo plazo (prevenir la cirrosis descompensada y el hepatocarcinoma), o bien los que pueden lograrse a más corto plazo (reducir los niveles de HBV DNA, activar el sistema inmunológico y reducir el daño hepático). En este último tópico, es donde se intenta mantener al paciente con HBV DNA indetectable por tiempo prolongado y sin aparición de mutantes resistentes. (incluso en aquellos casos que no lograron la seroconversión anti-HBe).

Por otra parte, los avances logrados con respecto al mejor entendimiento de la historia natural de la hepatitis crónica B, repercuten sin duda alguna en la elección del candidato al tratamiento. Allí es donde aparece la segunda pregunta :

¿A qué pacientes tratar?
Hoy debemos tener el concepto de que la terapia antiviral debe estar dirigida a pacientes que se encuentren fundamentalmente en la fase de inmuno-clearance ( HBeAg positivo, con aumento de ALT e histología con inflamación hepática activa) y aquellos que demuestren estar en la fase de reactivación (HBeAg negativo, con elevación de transaminasas y biopsia hepática con cambios que indiquen actividad histológica). Los estadios de inmunotolerancia y portador inactivo no necesitan tratamiento debido a que habitualmente no presentan actividad bioquímica ni cambios de injuria hepática evolutiva. (4)

¿Con qué drogas contamos para el tratamiento?:
 Existen actualmente aprobados dos grupos de fármacos para tratar la HCB:

¿Cuál es el mejor candidato a IFN y que pacientes deben recibir NAs?
La mayoría de las guias para el tratamiento de la HCB [ AASLD (5), EASL (6), APASL (7), ALEH (8) ], proponen tanto para pacientes HBeAg positivo como HbeAg negativo una variada lista de opciones farmacológicas, que en ocaciones, no estan dirigidas a privilegiar la utilización de cada compuesto en un grupo determinado de pacientes. La elección del fármaco espécifíco para cada subgrupo en particular no es tarea fácil y debe previamente pasar por un riguroso análisis de variables, de las cuales depende la elección definitiva del tratamiento (edad, nivel de ALT, nivel de HBV DNA, estado del HBe y presencia de cirrósis, entre los más importantes).

En algunas zonas grises, la histología hepática suele tener la última palabra.

Encontrar en nuestro medio el candidato ideal para ser tratado con IFN, a veces no suele ser tarea sencilla. En ocaciones, el paciente es joven, vital, tiene HBeAg positivo y no presenta contraindicaciones para el IFN pero no reune las características bioquímicas  y virológicas para recibir este tratamiento. Los NAs por su parte, son drogas con un mejor perfil de tolerancia y más fáciles de usar, a pesar de que en un importante número de casos los pacientes recaen luego de suspendidas; situación por la cual deben ser habitualmente indicadas a largo plazo.

El Entecavir (ETV) y el Tenofovir (TDF) son los que poseen mayor potencia antiviral y estan asociados a una alta barrera genética. Deben tenerse en cuenta como droga de primera elección tanto en pacientes HBeAg positivo como HBeAg negativo, sobre todo en aquellos que presenten una elevada carga viral y contraindicaciones para el uso de IFN. El Adefovir (ADV), debido a su menor potencia para descender la HBV DNA , es más adecuado para aquellos casos HBeAg negativo que presenten una carga viral menor a 107 copias/mL. El Telbivudine(TBV), ve reforzada tambien su indicación como droga de primera linea, cuando se analizan los recientes resultados presentados por Zeuzem y col. donde se demuestra una alta tasa de eficacia terapéutica asociada a una muy baja resistencia a 2 años en pacientes con ALT elevada y HBV DNA< a 109 en el HBeAg positivo y < a 107 en pacientes HBeAg negativo (9).  Por último, el Lamivudine(LAM) debe ser reservado en lo posible, para aquellos casos donde se desee tener una rápida respuesta virológica ( insuficiencia hepática aguda o profilaxis de terapia inmunosupresora) y donde el tratamiento no necesite extenderse en lo posible más allá de 1 año, debido a la alta probabilidad de generar cepas mutantes de la polimerasa (10)

¿Qué terapia ofrecerle a los pacientes cirróticos?
Un rebote virológico en un paciente cirrótico puede ser lo suficientemente grave como para generarle un cuadro de severa insuficiencia hepática. Por lo tanto esta justificada la indicación de dos NAs que posean un mecanismo de acción complementario y diferentes perfiles de resistencia desde el inicio de la terapia (ej. ADV/LMV)

¿Qué opciónes terapéuticas debemos utilizar en la coinfección HIV/HBV?
Las guias actuales recomiendan tratar a la mayoría de los pacientes HBV/HIV que tienen replicación viral activa y bajo número de CD4, dada la alta posibilidad de enfermedad hepática evolutiva sin tratamiento. La primera valoración debe estar dirigida a separar el grupo de coinfectados que recibe HAART de aquellos que no tienen indicación de tratamiento antirretroviral. El paciente sin HAART, HBeAg positivo, transaminasas elevadas, buen número de CD4, baja carga viral de HIV y ausencia de contraindicaciones para el IFN, puede ser un buen candidato al IFN PEG. En los pacientes HBeAg negativo, debe evitarse el uso de monoterapia con NAs de acción dual (LAM, TDF y emtricitabine), debido a la posibilidad de generar resistencia al HIV. De tal forma, el ADV como monoterapia puede ser una alternativa válida en este subgrupo de pacientes. El ETV debe ser contraindicado porque se ha documentado en algunas ocasiones una acción anti-HIV. (11)

En pacientes recibiendo HAART, HBeAg positivo, naives de tratamiento para el HBV, la alternativa es indicar drogas de acción dual como LAM y TDF (la inclusión de TDF evita la aparición de cepas mutantes al LAM). En los casos de portación de HBeAg negativo en este grupo, una opción válida es la asociación de TDF-Emtricitabine.

¿Cuáles son los pacientes que presentan mayor riesgo de desarrollar mutantes?
Los factores asociados a una mayor posibilidad de generar mutantes resistentes al tratamiento son aquellos asociados a una alta carga viral pretratamiento, los que tienen una inadecuada o lenta supresión viral y  aquellos casos que ya presentaron resistencia a NAs en tratamientos previos (12)

¿Qué aprendimos acerca de la cuantificación de la carga viral?
La medición de la HBV DNA es seguramente la forma más apropiada de determinar la respuesta al tratamiento y se ha transformado hoy en uno de los grandes protagonistas en el estudio del HBV. Debido al avance en el conocimiento de la cinética viral y la aparición de nuevos métodos capaces de detectar mínimos niveles de párticulas virales en suero, se ha contribuido enormemente con el diseño de gran parte de los criterios que hoy rigen la toma de decisiones en el tratamiento de la HCB.

La mayor parte de las pruebas actuales de detección de la HBV DNA son basadas en la reacción de polimerasa en cadena (PCR) y actualmente existe una marcada tendencia a utilizar pruebas de PCR en tiempo-real (real-time PCR). Esta se caracteriza por tener un aumento en la sensibilidad con respecto a los demás métodos y un mayor rango dinámico de cuantificación ( desde 101 a 109 UI por ml ) (13)

¿Qué situaciones siguen aún sin resolverse en el tratamiento del HBV? (14)
El primer punto se relaciona con lo expresado anteriormente, donde uno de los objetivos futuros más importantes es flexibilizar los criterios de selección para el tratamiento.

El segundo, es preguntarnos: ¿Como deben ser interpretados los niveles intermedios de la HBV DNA?. Los niveles de HBV DNA entre 102 y 105 copias mL no tienen claras consideraciones de manejo en ninguna de las guias de tratamiento.

Otra situación conflictiva suele ser si la indicación de tratamiento debe ser unicamente basada en la presencia de inflamación o debe tambien ser tenido en cuenta el grado de fibrosis.

Por otra parte, existe una manifiesta necesidad de dirigir la mirada a la ampliación de algunos de los objetivos de los ensayos terapéuticos. Por ejemplo, evaluar en los estudios la seroconversión del HBsAg, realizar trabajos que combinen inmunomoduladores y NAs , analizar la respuesta virológica e histológica a largo plazo para poder determinar con confiabilidad la tasa de mortalidad en los pacientes respondedores y realizar pruebas terapéuticas en pacientes refractarios al tratamiento. Por último, no deja de ser interesante evaluar si la terapia con NAs puede tener un curso finito. Existe ya un trabajo que demostró remisión virológica durante un año de seguimiento luego de suspendido el tratamiento a largo plazo con ADV (15).

Recientes guias de manejo de hepatitis B emitidas por el instituto de Salud de USA (NIH), resume los resultados de 16 estudios, abarcando un total de 4431 pacientes. Los autores de esta revisión remarcan la imposibilidad de sacar conclusiones definitivas sobre el alcance de la terapia a largo plazo y el impacto de esta sobre la tasa de mortalidad debido a la heterogeneidad de los datos. Comentan además sobre la necesidad de futuras investigaciones que brinden resultados basados en evidencias y que sean útiles para estructurar recomendaciones óptimas en el tratamiento de la hepatitis B en la población adulta (16)

Conclusiones

-La actual terapia antiviral esta indicada para la enfermedad activa y progresiva

-El tratamiento tanto para los casos HBeAg positivo como HbeAg negativo posee aún una eficacia limitada
Los pacientes jóvenes y motivados, con ALT elevada y baja carga viral, más aún si son HBeAg positivo, se convierten en los mejores candidatos para el INF PEG.

-Los casos que presenten un avanzado grado de fibrosis  y/o carga viral muy alta y/o contraindicaciones para INF, deben ser seleccionados para tratamiento con NAs

-El ETV y el Tenofovir son los antivirales más potentes y estan asociados a una baja tasa de resistencia. En forma similar al resto de los NAs, tiene una modesta tasa de seroconversión anti-HBe.

-El ADV es una buena indicación en pacientes HBeAg negativo que no presenten una elevada carga viral y en coinfectados HIV/HBV sin tratamiento HAART.

-El Telbivudine debe ser tenido en cuenta como monoterapia de primera elección en los casos que presenten HBV DNA negativa en la semana 24.

-El LAM debe reservarse para los casos donde se necesite una rápida respuesta virológica y de corta duración, como ocurre en situaciones de profilaxis por quimioterapia y en seleccionados casos de necrosis hepática severa (17) 
 
Referencias

1- Bosch FX, Ribes J, Cleries R, Diaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005; 9:191-211
2- Parana R.,  Kay A.,  Molinet F.,  Viana S., Silva L., Salcedo J., et al. Hdv Genotypes In The Western Brazilian Amazon Region: A 
Preliminary Report. Am. J. Trop. Med. Hyg 2006; 75(3): 475–479
3- Consenso Argentino de Hepatitis B. Acta gastroenterol latinoam 2004; 34(3): 138-48 
4- Keeffe E. Hepatitis B: Explosion of New Knowledge. Gastroenterology 2007;133:1718–1728
5- Lok A.., Zoulim F., Locarnini S., Bartholomeusz A., Ghan M.., Pawlotsky JM,   et al. Antiviral Drug-Resistant HBV: Standardization of Nomenclature and Assays and Recommendations for Management. Hepatology 2007;46:254-265.
• EASL International Consensus Conference On Hepatitis B. Journal of Hepatology 2003; 38: 533–540
• Liaw Y-F, Leung N, Guan R, Lau GKK, Merican I, McCaughan G, Gane E, Kao J-H, Omata M. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver international 2005; 25: 472-489
• Daruich J., Gadano A., Fainboim H., Pessoa M., Cheinquer H. Guia Latinoamericana de Tratamiento de la Hepatitis Crónica B. Acta • • • Gastroenterol Latinoam 2007; 37(3):168177
• Zeuzem S. Buti M., Gane E., Liau Y., Di Bisceglie A., Liaw G., Di Bisceglie A., Heathcote j. et al. Baseline parameters predict both early virological response and longer term outcomes for Telbivudine treated–patients with chronic hepatitis B. (The GLOBE study) • • • Hepatology 2007; 46(4): 681A
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• Zoulim F. Management of hepatitis B virus drug-resistant mutants: A growing problem for a growing monster. In: Advances in the therapy of Liver Disease 2007. Ars Medica. 239-244
• Hoofnagle J., Doo E., Liang T., Fleischer R., and Lok A. Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop. Hepatology 2007;45:1056-1075
14- Bessone F. Hepatitis crónica B (HCB) ¿cuál es la mejor opción de tratamiento? Acta Gastroenterol Latin 2008; 38: 152-160
15- Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti IN, Tassopoulos N.Sustained biochemical and virological remission after discontinuation of 4 to 5 years of adefovir dipivoxil (ADV) treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2006;44:231A
16- Sorrel M. et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis January 2009;  150: 104-110
17- Bessone F, Campodonico M, Paez M, Guerrina C, Fay F,Reggiardo V, et al. Outbreak of fulminant hepatitis associated with a precore mutant HBV strain in hemodialysis patients. Hepatology 2005;42:93A.