Introducción

La apendicitis es aún la condición quirúrgica aguda más común del abdomen. Su tasa global de mortalidad del 0,3% aumenta hasta el 6,5% en los casos de perforación. En el caso de una perforación apendicular, pueden desarrollarse múltiples complicaciones con potencial riesgo de vida, tales como la peritonitis bacteriana, sepsis, retención urinaria, obstrucción del intestino delgado y formación de abscesos abdominales. La peritonitis bacteriana avanzada, que puede ser el resultado de una perforación apendicular no tratada, alcanza una tasa natural de mortalidad tan alta como el 80% al 100% [1].

Recientemente, se ha propuesto que la hiperbilirrubinemia se asocia potencialmente con la apendicitis y puede ser una prueba útil de laboratorio para identificar preoperatoriamente a los pacientes con perforación apendicular y gangrena. En un estudio de Estrada y col. [2], se demostró que los niveles elevados de bilirrubina tenían un potencial predictivo para el diagnóstico de perforación apendicular en 59 de 157 pacientes. Para investigar adicionalmente esta teoría en un grupo grande de pacientes, los autores de este trabajo realizaron una revisión retrospectiva de los registros de 538 pacientes que fueron apendicectomizados por una apendicitis y en quienes se determinaron los niveles de transaminasas y bilirrubina.

Métodos

Este estudio se originó en el departamento quirúrgico de un hospital de enseñanza académica. Todos los pacientes dados de alta con diagnóstico de apendicitis aguda fueron identificados mediante la revisión de los registros, en un sistema de registros médicos electrónicos (Care Center, V 14.0.100; Siemens Medical Solutions Health Services, GMBH, Erlangeb, Alemania). Todos los pacientes admitidos entre enero de 2004 y diciembre de 2007 fueron incluidos en este estudio. Se obtuvo un consentimiento informado de los sujetos en estudio. La revisión retrospectiva de los registros fue realizada por 2 de los autores (M.S y B.M). Los criterios de exclusión fueron alcoholismo, antecedentes de hepatitis viral, síndrome de Gilbert, síndrome de Dubin-Johnson, colestasis intrahepática recidivante benigna y otras enfermedades biliares, hemolíticas o hepáticas documentadas, asociadas con hiperbilirrubinemia. El diagnóstico fue hecho por el cirujano actuante, basado en los antecedentes del paciente y los hallazgos clínicos. La apendicectomía fue realizada ya sea laparoscópicamente o convencionalmente. Todas las piezas de apendicectomía fueron evaluadas histológicamente por un único patológo certificado.

Después de una revisión de 645 pacientes y de la aplicación de los criterios de exclusión, 538 pacientes fueron enrolados en este estudio. Los mismos fueron divididos en 5 grupos dependiendo de los hallazgos histológicos y clínicos. El Grupo 1 fue definido como pacientes sin hallazgos patológicos. El Grupo 2 comprendió a los pacientes con hiperplasia folicular reactiva o apendicitis crónica; el Grupo 3 a los pacientes con apendicitis aguda, mucosa apendicular intacta e infiltrado leve a moderado de células inflamatorias; el Grupo 4 a los pacientes con apendicitis aguda perforada macroscópicamente o histológicamente, acompañada por una fuerte infiltración de células inflamatorias en toda la pared, correspondiendo a un apéndice inflamado previa a la perforación; y el Grupo 5 comprendió a los pacientes con necrosis apendicular aguda. Los resultados de laboratorio relevantes fueron analizados por sus propiedades diagnósticas. Ello incluyó el recuento preoperatorio de glóbulos blancos (RGB) y los niveles de proteína C reactiva (PCR), bilirrubina total y transaminasas glutámico oxalacética (GOT) y glutámico pirúvica (GPT). Los niveles de bilirrubina total mayores de 1 mg/dL fueron definidos como hiperbilirrubinemia. Los otros valores normales fueron definidos como 4,4/nL a 11,3/nL para el RGB, menos de 0,5 mg/dL para la PCR y 10 a 35 U/L para la GOT y GPT. Adicionalmente se registraron los datos demográficos, duración de los síntomas antes de la presentación, la duración de la estadía hospitalaria, la técnica quirúrgica (laparoscópica, abierta, conversión), así como el largo y el ancho del apéndice. Los datos recolectados fueron compilados en una base de datos electrónica (Microsoft Excel for Windows; Microsoft Corp., Redmon, WA), los valores medios y el desvío estándar (DE) para los ítems numéricos fueron calculados y los datos fueron evaluados.

Ética

Este estudio se hizo en conformidad con los requerimientos locales aplicables relacionados con el comité de revisión ética y de investigación, consentimiento informado y otros estatutos o regulaciones, en relación con la protección de los derechos y el bienestar de los sujetos humanos que participan en investigación médica (http://ClinicalTrials.gov, identificador NCT00677417, Ethical Review Board of the Ruhr University, Bochum, Germany, número de registro 3167-08).

Estadísticas

El análisis estadístico fue realizado utilizando el programa SPSS 11.0 para Windows. El análisis de la distribución de los datos fue evaluado gráficamente con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La hipótesis nula fue la asunción de que no había diferencia de la variable entre los 5 grupos estudiados en el presente ensayo. Para los datos normalmente distribuidos (RGB) se usó el análisis de la varianza de 1 vía para las 5 muestras independientes, para comparar los grupos. En el caso de un resultado global significativo, se usó subsiguientemente el procedimiento de Scheffe para comparaciones pair-wise, para determinar que grupo era significativamente diferente de cada uno de los otros, en términos del valor del RGB.

En caso de datos de distribución no normal (bilirrubina, PCR) se usó la prueba de Kruskal-Wallis para la comparación global. En caso de significación global se empleó la prueba U de Mann-Whitney para comparar los diferentes grupos en contra de cada uno de ellos.

Los valores medios y el DE fueron calculados para los niveles de RGB, PCR, bilirrubina, GOT y GPT y para el largo y ancho del apéndice. Además, se incluyó en análisis de los datos el cálculo de la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo y valor predictivo positivo de la bilirrubina, leucocitos y PCR, como predictores de la perforación del apéndice (Grupo 4 o 5). Los valores de corte fueron definidos como 1 mg/dL para la bilirrubina, 11,3/nL para el RGB y 0,5 mg/dL para la PCR. La significación estadística fue fijada a nivel del 5% (2-lados).

Resultados

Un total de 538 pacientes (306 mujeres y 232 hombres; edad media, 35,6 ± 20,2 [DE]; rango 6-91) con signos clínicos de apendicitis aguda que recibieron una apendicectomía fueron enrolados en este estudio. La hiperbilirrubinemia (> 1 mg/dL) fue hallada en 134 de 538 (24,9%); estuvo presente en sólo 1 paciente (1,5%) en el Grupo 1 (n = 67), 14 pacientes (14,7%) en el Grupo 2 (n = 95), 45 pacientes (17,1%) en el Grupo 3 (n = 263), 68 pacientes (70,1%) en el Grupo 4 (n = 97) y 5 pacientes (31,25%) en el Grupo 5 (n = 16) (Tabla 1).

• TABLA 1: Descripción de lo 5 grupos a los cuales fueron asignados los pacientes basado en la severidad de la inflamación

Datos demográficos y tratamiento

En el Grupo 1 hubo 26 pacientes (38,8%) que tenían 18 años o menos; en el Grupo 2 hubo 25 pacientes (26,3%); en el Grupo 3, 66 pacientes (25,1%); en el Grupo 4, 11 pacientes (11,3%) y en el Grupo 5, 1 (6,25%) que tenían 18 años o menos. La prevalencia de mujeres fue sensiblemente más alta en los Grupos 1 y 2 (79% y 67%, respectivamente), mientras que los hombres fueron afectados más frecuentemente en los Grupos 4 y 5 (61% y 62%, respectivamente). En el Grupo 3, la relación entre hombres y mujeres fue aproximadamente igual (45%; 55%). El tratamiento quirúrgico realizado fue el siguiente: laparoscópico (n = 324), abierto (n = 171) y apendicectomía convertida (n = 25).

Tamaño del apéndice

Basado en el reporte anatomopatológico, el ancho y largo del apéndice fue registrado. El largo promedio fue de 6,9 ± 1,8 cm (rango, 2,5-14,2 cm). El ancho promedio correspondiente fue de 1,2 ± 0,5 cm (rango, 0,3-3,5 cm). No hubo diferencia significativa para el tamaño del apéndice entre los 5 grupos (P > 0,05).

Valores de laboratorio y pruebas de función hepática

El nivel promedio de bilirrubina para todos los 538 pacientes en el presente estudio fue de 0,9 mg/dL (± 0,6; rango 0,1-4,3 mg/dL; media 0,7 mg/dL). El nivel promedio de bilirrubina para los pacientes en el Grupo 4 fue de 1,5 mg/dL (± 0,9, rango 0,4-4,3 mg/dL, media 1,4 mg/dL), lo que fue significativamente más alto comparado con los otros grupos (P < 0,05) (Fig. 1). La especificidad de la bilirrubina para el diagnóstico preoperatorio de perforación apendicular fue alta (0,86) comparado con el RGB (0,55) y la PCR (0,35). Por lo tanto, la bilirrubina tuvo la especificidad más alta e incluso una aceptable sensibilidad como un marcador de la perforación apendicular comparado con el RGB y la PCR (Tabla 2). Lo mismo fue cierto para el valor predictivo positivo de la bilirrubina para la perforación apendicular (0,51) comparado con el del RGB (0,29) y de la PCR (0,24). Los detalles de la sensibilidad, especificidad y valores predictivos están compilados en la Tabla 2. El análisis de la curva característica de funcionamiento del receptor para la bilirrubina mostró que el índice óptimo de sensibilidad (0,65) y especificidad (0,86) fue calculado para un nivel de bilirrubina mayor de 1,0 mg/dL referente a la perforación apendicular (área por debajo de la curva característica = 0,82) (Fig. 2).

• TABLA 2: Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos para el recuento de glóbulos blancos, proteína C reactiva y bilirrubina

• FIGURA 1: Diagrama de distribución de datos (box-and-whisker) mostrando los niveles de bilirrubina en los 5 grupos. Hay un nivel significativamente más alto en el grupo con perforación apendicular (Grupo 4,  P < 0,05) comparado con cada uno de los otros grupos.

• FIGURA 2: Análisis de la curva característica de funcionamiento del receptor para la bilirrubina, mostrando la sumatoria óptima de sensibilidad (0,65) y especificidad (0,86) a un nivel de corte mayor de 1,05 mg/dL.

Comentarios

La perforación apendicular en pacientes con apendicitis aguda se asocia con considerable mortalidad. Para disminuir la mortalidad, es esencial un diagnóstico e iniciación de la intervención quirúrgica oportunos. Hasta ahora, la evaluación clínica y el juicio han sido factores decisivos para el diagnóstico preoperatorio de la perforación, aunque sigue siendo una tarea complicada para el cirujano. La cuestión relacionada con el hecho de si una apendicitis está perforada o no, comúnmente no se resuelve hasta la operación.

Los hallazgos de la tomografía computada (TC) con multidetector son altamente específicos pero su sensibilidad es muy pobre [3]. El diagnóstico de perforación no puede basarse en los hallazgos de la TC, a menos que un absceso o aire extraluminal estén presentes. Los valores de laboratorio, tales como RGB y PCR son auxiliares de ayuda en el curso de la formulación del diagnóstico. Sin embargo, ambos tienen baja especificidad, como se mostró en este estudio.

La hiperbilirrubinemia, definida como una cantidad excesiva de bilirrubina en la sangre, ya sea por aumento de la producción o por alteración del clearence, no ha sido bien reconocida como un potencial marcador de laboratorio para asistir en el diagnóstico preoperatorio de un apéndice perforado. Ambos mecanismos, aumento de la producción y alteración de la eliminación, llevan a una acumulación de bilirrubina y pueden jugar un papel en la hiperbilirrubinemia observada en pacientes con perforación apendicular.

Se ha demostrado que una variedad de infecciones bacterianas frecuentemente acompañan a la disfunción hepática, hasta el punto de una anormalidad en la formación de ácidos biliares y del flujo biliar. Esto puede finalmente resultar en una hiperbilirrubinemia, que es un efecto colateral bien conocido en el escenario de las infecciones bacterianas y especialmente en los pacientes sépticos [4]. Los pacientes sépticos y aquellos con infección bacteriana extrahepática, como en la apendicitis perforada, muestran una citoquina inflamatoria y una colestasis disparada por el óxido nítrico por deterioro hepatocelular y formación de bilis ductal [5]. Además, las especies bacterianas más comúnmente cultivadas de la pared apendicular de pacientes con apendicitis aguda han sido la Escherichia coli y el Bacteroides fragilis, habiendo ambos demostrado que interfieren con la microcirculación hepatocítica, induciendo daño sinusoidal, como se vio en un modelo de hígado de rata [6,7]. Los lipopolisacáridos asociados con la E. coli  han demostrado tener un efecto sobre la captación hepatocítica y excreción de ácidos biliares [8]. La endotoxina de la E. coli lleva a un deterioro dosis dependiente de la coleresis, que ha sido observado en un modelo de hígado de rata [9]. Además, se ha demostrado que la infección por E. coli induce la hemólisis de eritrocitos regulares [10]. Esto conduce a una carga aumentada de bilirrubina en los individuos infectados, que probablemente promueve hiperbilirrubinemia. En el pasado, la ictericia y la hiperbilirrubinemia se han asociado infrecuentemente con la apendicitis. Unos pocos casos reportados describen hiperbilirrubinemia e ictericia como una observación clínica en pacientes con apendicitis [11-15]. Sin embargo, hay una falta de estudios con un grupo grande de pacientes.

En 1969, Miller e Irvine [16] mostraron en una serie prospectiva de apendicectomías que la ictericia en los pacientes con apendicitis aguda se correlacionaba con cultivos peritoneales positivos para E. coli. En un estudio reciente de 157 pacientes, Estrada y col. [2] demostraron una posibilidad significativamente más alta de hiperbilirrubinemia en pacientes con apendicitis aguda perforada y apendicitis necrotizante (correspondiente a los grupos 4 y 5 del presente trabajo) que en aquellos con apendicitis aguda supurativa (correspondiente al grupo 3). Estrada y col., describieron que la probabilidad de perforación apendicular era 3 veces más alta para los pacientes con hiperbilirrubinemia, en comparación con aquellos con niveles normales de bilirrubina.

El presente estudio investigó la hiperbilirrubinemia como un marcador predictivo para la perforación apendicular en un grupo grande de 538 pacientes. Los autores hallaron que los pacientes con perforación apendicular tenían niveles significativamente más altos de bilirrubina que los pacientes sin perforación. Además, la especificidad y el valor predictivo positivo de la bilirrubina fueron considerablemente más altos en comparación con el RGB y la PCR. La sensibilidad fue levemente más baja; sin embargo, fue aún aceptable comparada con el RGB y la PCR.

Conclusiones

Dado que la perforación apendicular, la sepsis a gram-negativos y la peritonitis se asocian con considerable mortalidad, los pacientes con hiperbilirrubinemia y síntomas clínicos de apendicitis deberían ser reconocidos como teniendo una probabilidad más alta de una perforación apendicular que aquellos con niveles regulares de bilirrubina.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

Bibliografía
1. Schwarz A., Bolke E., Peiper M., et al:  Inflammatory peritoneal reaction after perforated appendicitis: continuous peritoneal lavage versus non lavage.  Eur J Med Res 12. 200-205.2007;
2. Estrada J.J., Petrosyan M., Barnhart J., et al:  Hyperbilirubinemia in appendicitis: a new predictor of perforation.  J Gastrointest Surg 11. 714-718.2007;
3. Bixby S.D., Lucey B.C., Soto J.A., et al:  Perforated versus nonperforated acute appendicitis: accuracy of multidetector CT detection.  Radiology 241. 780-786.2006; 
4. Chand N., Sanyal A.J.:  Sepsis induced cholestasis.  J Hepatol 45. 230-241.2007;
5. Geier A., Fickert P., Trauner M.:  Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis.  Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3. 574-585.2006; 
6. Baron E.J., Bennion R.S., Thompson J.E., et al:  A microbial comparison between acute and complicated appendicitis.  Clin Infect Dis 14. 227-231.1992; 
7. Rink R.D., Kaelin C.R., Giammara B., et al:  Effects of live Escherichia coli and Bacteroides fragilis on metabolism and hepatic pO2.  Circ Shock 8. 601-611.1981; 
8. Green R.M., Beier D., Gollan J.L.:  Regulation of hepatocyte bile salt transporters by endotoxin and inflammatory cytokines in rodents.  Gastroenterology 111. 193-198.1996; 
9. Utili R., Abernathy C.O., Zimmerman H.J.:  Cholestatic effects of Escherichia coli endotoxin on the isolated perfused rat liver.  Gastroenterology 70. 248-253.1976; 
10. Shander A.:  Anemia in the critically ill.  Crit Care Clin 20. 159-178.2004; 
11. Agrez M.V., House A.K., Quinlan M.F.:  Jaundice may herald an appendiceal abscess.  Aust N Z J Surg 56. 511-513.1986;  Citation
12. Dawes T., Burrows C.:  Abdominal pain and jaundice: appendiceal perforation an important differential.  Emerg Med 19. 276-278.2007;
13. Seller R.A.:  Jaundice in acute appendicitis.  Lancet 1. 838.1969; 
14. Ogilvie T.A.:  Acholuric jaundice and appendicitis.  Br J Surg 38. 529-530.1951;
15. Meyer G., Landi J.P., Pitchumont C.S.:  Acute appendicitis presenting as cholestatic jaundice.  N Y State J Med 84. 131-132.1984; 
16. Miller D.F., Irvine R.W.:  Jaundice in acute appendicitis.  Lancet 1. 321-323.1969