Introducción
La prevención de las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2) se ha vuelto fundamental debido al aumento de la incidencia de esta enfermedad y porque hasta el 75% de estos enfermos morirán por causas cardiovasculares. De acuerdo con los autores, el único estudio que ha evaluado los beneficios de la metformina (MET) en los pacientes con DBT2 ha sido el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que señala el efecto cardioprotector de este fármaco, si bien su diseño ha sido bastante cuestionado. Sin embargo, los estudios de cohortes efectuados al respecto apoyan tales resultados, pero aún se necesitan más estudios clínicos aleatorizados para esclarecer la cuestión. Los mecanismos mediante los cuales la MET reduciría el riesgo de enfermedad microvascular y macrovascular tampoco están determinados con claridad, pero parecen incluir el descenso de peso y de la hiperinsulinemia, la mejoría de la función endotelial y de la fibrinólisis, y la disminución del grado de inflamación, el estrés oxidativo y la glucosilación.
En cuanto a los sujetos con DBT2 que requieren de la administración de insulina, se han realizado diversos estudios a corto plazo que muestran beneficios con el agregado de MET, al reducir los requerimientos de insulina y el peso corporal. Los autores del presente trabajo plantearon la hipótesis de que los pacientes con DBT2 tratados con insulina obtendrían beneficios metabólicos sostenidos con la administración de MET, aun con el mismo grado de control glucémico, reduciendo así el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Para demostrarlo, diseñaron un estudio aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico, con un período de seguimiento de 4.3 años: Hyperinsulinemia: The Outcome of its Metabolic Effects (HOME).
Métodos
Se incluyeron 390 pacientes de entre 30 y 80 años con diagnóstico de DBT2, seleccionados de tres centros de atención ambulatoria de Holanda, que fueron asignados a recibir MET o placebo. En una primera fase (12 semanas), antes de definir los dos grupos, se optimizó el control glucémico mediante controles intensivos de la glucemia y ajustes de la dosis de insulina con el objetivo de lograr niveles de glucemia en ayunas de 72.1-126.1 mg/dl y posprandiales de 72.1-180.2 mg/dl. Los participantes realizaron los controles en su domicilio cada 2 semanas (antes y 90 minutos después del desayuno, almuerzo y cena, y al acostarse). El ajuste individual de la dosis de insulina se orientó a lograr los niveles mencionados y a evitar los episodios de hipoglucemia. Luego siguió la fase de aleatorización con seguimiento a corto plazo (16 semanas) y otra a largo plazo (4.3 años). Los efectos metabólicos evaluados fueron peso corporal, índice de masa corporal (IMC), índice de cintura-cadera (ICC), hemoglobina glucosilada (HbA1c), controles domiciliarios preprandiales y posprandiales, insulinemia en ayunas y dosis diaria de insulina. También se registraron la presión arterial (PA) y los lípidos plasmáticos, así como los episodios de hipoglucemia; éstos se definieron como una concentración de glucemia menor de 68.5 mg/dl con síntomas de hipoglucemia o una concentración menor de 54.1 mg/dl con síntomas o sin ellos. Los datos sobre el peso, la HbA1c, los autocontroles domiciliarios y la PA se registraron cada 3 meses. El ICC se determinó al inicio y a los 4, 7 y 48 meses; los lípidos plasmáticos, al inicio y cada 6 meses; y la insulinemia, al inicio, a los 4 meses y luego cada 12 meses.
El criterio principal de valoración fue la combinación de enfermedad microvascular y macrovascular. Los secundarios, enfermedad microvascular y macrovascular por separado. Para optimizar el análisis de los resultados metabólicos, los pacientes que presentaran alteraciones en uno de ellos en relación con la enfermedad permanecían en el estudio, salvo que se contraindicara el uso de MET. Las razones para no completar el seguimiento fueron diversas; entre ellas, efectos adversos, retiro del consentimiento, pérdida en el seguimiento, complicación mortal o aparición de contraindicaciones para la MET (insuficiencia renal o cardíaca de clase III/IV de la New York Heart Association). Los pacientes con índices de depuración de creatinina de entre 40 y 60 ml/min/1.73 m2 recibieron hasta dos comprimidos de MET de 850 mg/día; entre 30 y 40 ml/min/1.73 m2, sólo un comprimido de 850 mg; y menos de 30 ml/min/1.73 m2 fueron excluidos del estudio.
Para las comparaciones entre ambos grupos se realizaron los ajustes por edad, sexo y hábito de fumar y se consideraron los antecedentes de ECV y su gravedad. Se realizó un análisis adicional sobre diversos eventos: la gravedad de la ECV inicial, que se clasificó mediante una escala basada en la presencia (1) o la ausencia (0) de los siguientes antecedentes: infarto de miocardio, intervención cardiovascular (reconstrucción arterial periférica, angioplastia coronaria transluminal percutánea e injerto coronario) y accidente isquémico transitorio; disnea, con puntajes adjudicados de acuerdo con la clase funcional de la New York Heart Association como sigue: ausente = 0, I = 1, II = 2, III = 3, IV = 4; y claudicación intermitente: ausente = 0, a más de 100 m = 1, de 50 a 100 m = 2, a menos de 50 m = 3, en reposo = 4; la presencia de amputación aportaba un punto.
Para evaluar la importancia de los efectos metabólicos de la MET sobre las variaciones observadas en los criterios de valoración relacionados con la enfermedad, se realizó un análisis de regresión múltiple de riesgos proporcionales.
Resultados
Se revisaron 745 historias clínicas de tres centros de atención ambulatoria de hospitales holandeses. En total, 390 pacientes aceptaron participar en el protocolo. De ellos, 196 fueron asignados a recibir MET y 194, placebo; 277 sujetos (72%) completaron el estudio. Entre los que no lo hicieron, 46 se retiraron por eventos adversos (30 con MET y 16 con placebo), 3 por la aparición de contraindicaciones para la MET (insuficiencia hepática en un caso con MET; insuficiencia cardíaca en 1 con MET y 1 con placebo; 15 presentaron un evento mortal, 9 con MET y 6 con placebo; 47 retiraron su consentimiento: 22 con MET y 25 con placebo; y 2 con MET se perdieron en el seguimiento). Los pacientes que se retiraron por eventos adversos, 33 presentaron diarrea (22 con MET y 11 con placebo); 20, flatulencia (10 y 10); 15, fatiga (7 y 8); 14, prurito (5 y 9); 15, cefaleas (6 y 9); 16, pirosis (7 y 9); y 20, náuseas (10 y 10). No hubo diferencias entre quienes completaron el estudio y aquellos no lo hicieron en cuanto a la duración de la DBT2, los antecedentes y la gravedad de la ECV previa, la edad o el peso. Hubo más mujeres que hombres que no completaron el estudio (relación hombre:mujer 1:1.8 en el grupo con MET y 1:1 en el grupo con placebo; p = 0.01). Los participantes tratados con MET fueron algo mayores que los asignados a placebo (promedio de edad [DE], 63.6 [9.6] frente a 59.1 [11] años, respectivamente); tenían antecedentes cardiovasculares de más tiempo de evolución (1.17 frente a 0.92) y menor número tenía antecedentes de tabaquismo. La dosis media diaria de MET fue, en la fase de tratamiento corto, de 2 163 mg y en la de tratamiento largo, de 2 050 mg. El uso de estatinas aumentó durante el estudio a 67 pacientes en el grupo con MET y a 54 en el grupo con placebo.
La diferencia en la sumatoria de las medias de HbA1c entre los sujetos tratados con MET y los que recibieron placebo a los 4.3 años de seguimiento fueron de -0.40 puntos porcentuales (entre -0.55 y -0.25; p < 0.001). En el caso de los controles de glucemia preprandial y posprandial, fue de -5.2 mg/dl (entre -9.2 y -1.3; p = 0.01) y de -7.9 mg/dl (entre -12.3 y -3.6; p > 0.01), respectivamente. Para la insulina plasmática, fue de -17.85 µUI/ml (entre -33.26 y -2.3; p = 0.02) y para la dosis diaria de insulina, de -19.63 UI/día (entre -24.91 y -14.36; p < 0.001) o -0.18 UI/kg (entre -0.23 y -0.12; p < 0.001). Respecto del peso, la diferencia fue de -3.07 kg (entre -3.85 y -2.28; p < 0.001); del IMC, de -1.09 (intervalo de confianza del 95% [IC]: -1.37 y -0.81; p < 0.001); y del ICC, de -0.015 (IC: -0.029 y -0.001; p = 0.04). Las diferencias en la PA no fueron significativas en ningún grupo, como tampoco en los niveles de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Durante el estudio se registraron escasos episodios de hipoglucemia y no hubo diferencias entre los pacientes tratados con MET y los que recibieron placebo.
La tasa de eventos incluidos en el criterio principal de valoración fue de 28% en el grupo con placebo y de 31% en los tratados con MET. Luego de realizar los ajustes por edad, sexo, hábito de fumar y antecedentes cardiovasculares, el hazard ratio (HR) para ese criterio de valoración fue de 0.2 (IC: 0.72-1.18; p = 0.33) y al considerar además las muertes por otras causas, de 0.94 (IC: 0.74-1.19; p = 0.37). La tasa de eventos macrovasculares fue de 18% en los pacientes que recibieron placebo y del 15% en los tratados con MET. Después de realizados los ajustes estadísticos, el HR para la enfermedad macrovascular fue de 0.60 (IC: 0.40-0.92; p = 0.04). La diferencia absoluta en el riesgo de ambos grupos fue de -6.1% (IC: -10.5 a -1.5%; p = 0.04), lo que indica un número necesario de pacientes a tratar de 16 (IC: 9-67) para evitar un evento macrovascular. Los resultados se mantuvieron aun excluyendo los casos de muerte súbita. La tasa de eventos microvasculares fue de 15% en el grupo que recibió placebo y de 17% en los tratados con MET. Luego de los ajustes por edad, sexo, hábito de fumar y polineuropatía diabética, el HR fue de 1.04 (IC: 0.75-1.44; p = 0.43). Después de ajustar las tasas por el cambio en el peso, el HR para eventos macrovasculares fue de 0.77 (IC: 0.55-1.09; p = 0.33) frente a 0.60 (IC: 0.40-0.92; p = 0.04) sin ajustar. Al ajustar por PA o perfil lipídico, no se hallaron diferencias significativas. El HR para eventos macrovasculares, excluido el pie diabético, fue de 0.60 (IC: 0.44-0.85; p = 0.05) frente a 0.60 (IC: 0.40-0.92; p = 0.04) sin ajustar. Se observó que el control glucémico se perdió con el transcurso del tiempo en ambos grupos.
Discusión
Los autores señalan como hallazgos principales de este trabajo que el tratamiento con MET aportó beneficios en el peso y los requerimientos de insulina, con moderada mejoría del control glucémico en los pacientes con DBT2 que requieren de la administración de insulina de manera sostenida durante los 4.3 años de seguimiento. Sin embargo, no redujo el riesgo del criterio de valoración principal de este estudio, pero sí el de enfermedad macrovascular. Hubo mejorías en el control glucémico, aunque no sostenidas; las tasas de aumento de la HbA1c (alrededor del 1% anual) fueron similares a las del estudio UKPDS. La mayor duración del tratamiento con insulina y de la DBT2 habitualmente se asocia con deterioro del control glucémico, con aumento de peso y peor evolución natural de la enfermedad. Pese a todo, el control glucémico fue más satisfactorio en los pacientes tratados con MET, tal vez por mejorar la respuesta hepática a la insulina y aumentar la síntesis del péptido tipo 1 similar al glucagón.
Este estudio señaló un efecto favorable sobre la enfermedad macrovascular, pero no en la microvascular. Esto podría relacionarse con el escaso efecto de la MET sobre la PA (factor de riesgo para estas complicaciones) y explicaría que no se encontraran cambios significativos en el criterio principal de valoración, que incluyó la enfermedad microvascular. La acción de la MET sobre las complicaciones macrovasculares parece depender del descenso de peso asociado. Los autores postulan que los efectos de la MET sobre la ECV dependen del descenso ponderal, pero también intervienen acciones distintas del control glucémico y la reducción de los requerimientos de insulina, como aquellas sobre los productos de glucosilación avanzada o la secreción de mediadores derivados de los adipocitos. Estos datos deberán investigarse más detenidamente en el futuro.
Como ventajas del estudio destacan su diseño (aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo), la duración del seguimiento, la continuidad en los pacientes que presentaron eventos no fatales relacionados con la enfermedad subyacente y la coherencia de los resultados. Como limitaciones, señalan el tamaño reducido de la muestra, que podría llevar a subestimar ciertos efectos del tratamiento, lo que trató de subsanarse mediante la agrupación de distintos eventos en las categorías de enfermedad macrovascular o microvascular. Esto implica que todos tendrían igual importancia o que los efectos de la MET son similares en las dos categorías, ambas suposiciones quizá falsas. En segundo lugar, hubo un desequilibrio entre los dos grupos luego de la aleatorización, que se compensó con los ajustes estadísticos realizados, pero que obligan a ser cautelosos al contemplar los resultados referidos a la enfermedad macrovascular. En tercer lugar, los participantes recibieron tratamiento más intensivo que el habitual, lo cual puede limitar la extrapolación de estos resultados a otros ámbitos. Por último, se realizaron múltiples análisis sin poder descartar que los hallazgos positivos en los criterios secundarios sean azarosos.
Los autores consideran que en los pacientes con DBT2 que requieren de la administración de insulina, el agregado de MET generó mejoras en el peso, el control glucémico y las necesidades de insulina, sostenidas en el tiempo, aunque no redujo el riesgo del criterio principal de valoración. Independientemente del descenso de la hiperinsulinemia, podría disminuir el riesgo de enfermedad macrovascular, por su efecto ponderal. La continuidad en la administración de MET cuando se requiere agregar insulina sería beneficiosa en estos pacientes.