Introducción
Con frecuencia, en el tratamiento del trastorno depresivo mayor se observa una falta de respuesta a la monoterapia con antidepresivos. Por ejemplo, en una serie de estudios se demostró que la tasa de remisión con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina era del 25% al 45%. La remisión es el principal objetivo del tratamiento antidepresivo y, si ésta no se logra, empeora el pronóstico a largo plazo. Por esta razón, se han analizado varias estrategias de potenciación de los antidepresivos para lograr un aumento de las tasas de esa variable; por ejemplo, en el estudio de Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D), se evaluó la respuesta al tratamiento antidepresivo con citalopram y bupropion, buspirona, litio, hormona tiroidea o mirtazapina; sin embargo, dado que el diseño de este ensayo fue incompleto, no se pudieron obtener resultados concluyentes. Además, en esos trabajos no se incluyó a una serie de fármacos (antipsicóticos atípicos, modafinilo, agonistas dopaminérgicos) cuya utilidad como potenciadores también debería ser evaluada. En este artículo, se analizó la utilidad de los antipsicóticos atípicos como fármacos adyuvantes en el tratamiento de la depresión unipolar resistente.
Antipsicóticos en el tratamiento de la depresión resistente
El uso de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la depresión, se basa en que estas drogas tienen la capacidad de estimular la neurotransmisión monoaminérgica, por ejemplo, por medio del antagonismo sobre los receptores 5-HT2: el bloqueo sobre los 5-HT2c incrementa indirectamente la liberación de dopamina y noradrenalina, con lo que mejora la cognición, el interés y la motivación. Por otro lado, el bloqueo sobre el 5-HT2A se relaciona con mejorías en la sintomatología ansiosa, estado de ánimo y sueño.
Se ha observado que algunos antipsicóticos atípicos como el aripiprazol, incrementan la liberación de dopamina, en este caso, mediante el agonismo parcial sobre los receptores D2 o agonismo sobre los 5-HT1A. Por otro lado, la combinación de un antidepresivo y un antipsicótico atípico, ha mostrado efectos antidepresivos que no habían sido observados con cada fármaco por separado; por ejemplo, la combinación de fluoxetina y olanzapina (CFO) incrementó la concentración sináptica de dopamina y noradrenalina, lo que no ocurre cuando estas drogas son administrados de forma independiente. Además, se ha demostrado que la ziprasidona aumenta la recaptación de serotonina con una magnitud similar a la de los antidepresivos tricíclicos, lo que también justifica la hipótesis de que los antipsicóticos atípicos incrementarían el efecto antidepresivo.
En una serie de estudios se observó que los pacientes que recibieron la CFO mostraron una reducción significativamente mayor del puntaje en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) respecto de otro grupo que recibió monoterapia, además de mayor rapidez de efecto y tolerancia similar. En 2 ensayos recientes se evaluó la eficacia de la CFO frente a placebo en un grupo de pacientes con depresión resistente, definida por la falta de respuesta a un antidepresivo y sin respuesta a la fluoxetina en el episodio actual; los individuos fueron asignados por aleatorización a recibir la CFO o una u otra de estas drogas como monoterapia. En conjunto, los resultados de ambos trabajos mostraron un beneficio con el tratamiento combinado. En otra investigación abierta, se administró la CFO a 560 pacientes con diagnóstico de depresión mayor según el DSM-IV, de los cuales 145 eran considerados resistentes por haber mostrado mala respuesta previa a 2 antidepresivos. La dosis inicial de fluoxetina fue de 25 mg/día y la de olanzapina, de 6 mg/día. Se permitió incrementar la dosis del antidepresivo hasta 75 mg/día y la de olanzapina a 18 mg/día. Al final de la primera semana se observó una reducción del 33% en el puntaje de la MADRS y, en la semana 8, del 56%. En los pacientes que continuaron con la medicación, se verificó que, en general, la respuesta se mantenía (sólo sufrió recaídas el 15% del total de individuos) con una reducción en el puntaje de la MADRS del 68% en la semana 76; sin embargo, sólo el 25% de los pacientes completó las 76 semanas. En general, los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia (56%) y aumento de peso (40%). De esta forma, la combinación sería efectiva a largo plazo, con bajas tasas de recaída, aunque su perfil de tolerancia aún debe ser evaluado.
En varios estudios se ha demostrado el beneficio del agregado de aripiprazol a un antidepresivo en el tratamiento de la depresión resistente. En una investigación, un grupo de pacientes con antecedentes de resistencia al menos a un antidepresivo, recibió terapia durante 8 semanas con fluoxetina, paroxetina, escitalopram o venlafaxina. Aquellos que luego de este período no respondieron de forma adecuada al antidepresivo (n = 743), fueron asignados por aleatorización a potenciar el tratamiento que recibían con placebo o aripiprazol en dosis de 2 mg/día a 20 mg/día durante otras 6 semanas. En los pacientes que recibieron aripiprazol, se observó una reducción de 8.8 puntos en la MADRS, en comparación con una disminución de 5.8 puntos en los que recibieron placebo (p < 0.001). Además, en otro estudio se vio que el aripiprazol resultó más efectivo que el placebo para la mejoría del desempeño según la Sheehan Disability Scale. Ambos ensayos en conjunto mostraron una tasa de interrupción del 6% en los sujetos tratados con aripiprazol y del 2% en los que recibieron placebo. Por su parte, la incidencia de acatisia en los pacientes tratados con el antipsicótico fue del 25% y del 4%, con placebo; otros efectos adversos observados con el fármaco fueron fatiga, constipación y visión borrosa. Por otro lado, a diferencia de la CFO, con la administración de aripiprazol no se observó aumento de peso o somnolencia. En consecuencia, los autores concluyen señalando que el aripiprazol sería efectivo como potenciador en los pacientes resistentes a un antidepresivo.
La quetiapina fue el primer antipsicótico aprobado para ser utilizado como monoterapia en el tratamiento de la depresión bipolar. Además, hay estudios que indicarían su utilidad como potenciador de la terapia antidepresiva en pacientes con depresión unipolar resistente. Por ejemplo, en un ensayo de 20 semanas de duración en el que se utilizó quetiapina (dosis promedio de 315 mg/día) combinada con el antidepresivo, se observó una reducción significativa del puntaje de la Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) y una mejoría del sueño y la ansiedad.
Otro estudio evaluó la eficacia de la quetiapina para el tratamiento de un grupo de pacientes con diagnóstico de episodio depresivo, sin respuesta adecuada luego de al menos 6 semanas de terapia con un antidepresivo. Los individuos debían presentar un puntaje en la HDRS de 17 elementos ³ 20 y se excluyeron aquellos que habían recibido un estabilizador del estado de ánimo o antipsicóticos en las dos semanas previas al ensayo. Se asignó a los pacientes a recibir por aleatorización 200 mg/día a 400 mg/día de quetiapina o placebo, como tratamiento potenciador del antidepresivo. El grupo asignado a quetiapina mostró una reducción del puntaje en la HDRS significativamente mayor (14.7 puntos, p < 0.01) que el grupo que recibió placebo (8.3 puntos). Además, la tasa de remisión, la cantidad de pacientes con puntaje < 7 en la HDRS (43% frente al 15%, p < 0.05) y con reducción del 50% en el puntaje de la misma escala (67% frente al 26%, p < 0.05) en aquellos que recibieron quetiapina, también resultó sustancialmente mayor que la de los sujetos asignados a placebo. Aunque en los pacientes que recibieron el fármaco se observó sedación y boca seca, en general el tratamiento resultó bien tolerado. En otro estudio, 20 individuos que no respondieron a una terapia antidepresiva convencional, fueron aleatorizados a recibir litio (600 mg/día inicialmente) o quetiapina (200 mg/día) como fármacos potenciadores. En ambos grupos se observó una mejoría significativa, pero en el grupo que recibió el antipsicótico se observó, a partir del día 28, una mayor reducción del puntaje de la HDRS (p < 0.05). De todas formas, sería conveniente realizar nuevos estudios que evalúen a largo plazo la eficacia y tolerancia de la quetiapina como potenciador del tratamiento antidepresivo.
La risperidona también podría ser un fármaco efectivo para la potenciación de la terapia antidepresiva a partir de su propiedad de incrementar la liberación de noradrenalina al combinarse con un inhibidor de la recaptación de serotonina. En un estudio multicéntrico, se evaluó la eficacia del agregado de risperidona a citalopram para el tratamiento de pacientes sin respuesta adecuada al antidepresivo. Para ello, se comenzó con 0.5 mg/día de risperidona y se alcanzó una dosis final de 1 mg/día a 2 mg/día durante 4 a 6 semanas. De los 386 participantes, en 243 se observó remisión (puntaje en la HDRS < 7 o puntaje en la Clinical Global Impressions de 1 o 2) y, de ellos, 241 fueron asignados por aleatorización a continuar con risperidona o placebo. En aquellos que continuaron con el antipsicótico, se observó un mayor tiempo hasta la recaída que en los que continuaron con placebo (102 días frente a 85 días, p < 0.052). Este resultado fue coherente con el de un estudio posterior en el que también se demostró un incremento del tiempo hasta la recaída en pacientes que utilizaron risperidona junto a citalopram durante la fase de mantenimiento respecto del placebo (105 días frente a 57). En consecuencia, se observó que la risperidona sería efectiva como potenciador del tratamiento antidepresivo para obtener la remisión y prolongar el tiempo hasta la recaída durante la fase de mantenimiento.
Por otro lado, se evaluó la eficacia del agregado de ziprasidona a un grupo de pacientes con depresión que habían mostrado una respuesta adecuada a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y, en el 62% de los que toleraron la potenciación con el antipsicótico durante 6 semanas, se observó una mejoría de al menos el 50% del puntaje en la HDRS y en 5 de ellos un puntaje < 7 en esa escala.
Conclusiones
Cada vez es más numerosa la información sobre la eficacia de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de la depresión unipolar resistente. Sin embargo, su uso estaría limitado por los efectos adversos como el síndrome metabólico, los síntomas extrapiramidales y los efectos cardiovasculares no deseados. En consecuencia, sería conveniente determinar qué tipo de pacientes serían los más beneficiados con esta estrategia de potenciación y el tiempo durante el cual se debe seguir administrando el antipsicótico una vez alcanzada la respuesta. Además, sería necesario realizar estudios que comparen la potenciación con antipsicóticos atípicos frente a la combinación de antidepresivos con otras sustancias, como litio, hormona tiroidea, bupropion, mirtazapina o modafinilo. Finalmente, serán necesarios ensayos comparativos entre antipsicóticos que permitan determinar la estrategia más adecuada en pacientes con depresión resistente. Hasta el momento, la mayor cantidad de información fue obtenida a partir de estudios con aripiprazol y olanzapina, pero los trabajos con quetiapina, risperidona y ziprasidona también han mostrado resultados prometedores, por lo que es necesario continuar con la investigación de estos fármacos a fin de obtener mayores opciones para el tratamiento de la depresión resistente.