Introducción y objetivos
De acuerdo con lo informado en diferentes estudios, la depresión es un factor pronóstico independiente de morbimortalidad cardiovascular. No obstante, los mecanismos responsables de la asociación entre la depresión y la enfermedad cardiovascular son desconocidos. Asimismo, se desconoce si el tratamiento antidepresivo exitoso disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son antidepresivos con un nivel bajo de cardiotoxicidad en comparación con otros tipos de agentes.
Según lo informado en el estudio Sertraline Antidepressant Heart Attack Trial (SADHART) efectuado en pacientes con antecedentes de eventos coronarios agudos, el tratamiento con ISRS, especialmente con sertralina, puede disminuir la morbimortalidad. Dichos hallazgos coinciden con lo informado en estudios epidemiológicos y en estudios efectuados en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular. Es decir, la administración de ISRS podría asociarse con una disminución de la morbimortalidad de origen cardiovascular y cerebrovascular.
La depresión es una entidad asociada con la activación plaquetaria. Asimismo, los ISRS bloquean la recaptación de serotonina tanto en las células del sistema nervioso como en las plaquetas. Esto resulta en la inhibición de la actividad plaquetaria. El estudio Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy (CREATE) se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia del citalopram para el tratamiento de los pacientes con depresión y antecedente de enfermedad coronaria. El presente estudio se efectuó en el contexto del estudio CREATE con el objetivo de evaluar el efecto del tratamiento con citalopram sobre la liberación de biomarcadores plaquetarios y endoteliales en pacientes tratados con agentes antitrombóticos. Los autores propusieron que el efecto del citalopram sobre los marcadores endoteliales y plaquetarios sería similar al informado para otros ISRS como la sertralina y la paroxetina.
Pacientes y métodos
Participaron pacientes mayores de 18 años con antecedentes de enfermedad coronaria estable que reunían los criterios para el diagnóstico de depresión mayor. Dicho diagnóstico se corroboró mediante la Structured Clinical Interview for Depression (SCID) y la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir citalopram o placebo combinados con psicoterapia interpersonal y tratamiento clínico o citalopram o placebo combinado únicamente con tratamiento clínico. La dosis de citalopram osciló entre 10 y 40 mg/día según la respuesta al tratamiento.
El presente estudio se llevó a cabo en 57 de los 248 participantes del estudio CREATE. Los biomarcadores de actividad plaquetaria y endotelial se evaluaron antes de la distribución aleatoria y luego de 12 semanas de tratamiento. Los factores evaluados fueron la beta-tromboglobulina, la P-selectina, la molécula soluble de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y el óxido nítrico. La beta-tromboglobulina es un marcador de activación plaquetaria. La ICAM-1 y la P-selectina son importantes respecto de la interacción entre los leucocitos, las plaquetas y el endotelio durante la formación de trombos y la respuesta inflamatoria. Ambas se relacionarían significativamente con la probabilidad de muerte de origen cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria. Además, la P-selectina es un marcador independiente de actividad plaquetaria. Por último, el óxido nítrico es un inhibidor plaquetario cuya síntesis se ve afectada en presencia de diferentes patologías que generan aterosclerosis y trombosis. Asimismo, se sugirió una afectación de la función del óxido nítrico en pacientes con depresión.
Resultados
No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de las características demográficas y clínicas, los factores de riesgo o los fármacos prescritos. Según lo observado, la mejoría del cuadro depresivo se asoció significativamente son la disminución del nivel de beta-tromboglobulina. Dicha disminución se verificó independientemente de la administración de citalopram o de placebo. En cuanto al nivel del resto de los biomarcadores evaluados, no se observó asociación significativa alguna con la modificación del cuadro de depresión. Por último, se observó un aumento de los niveles de óxido nítrico significativamente superior al administrar citalopram en comparación con lo observado ante la administración de placebo.
Discusión
De acuerdo con lo informado en estudios anteriores, la activación plaquetaria contribuye con el aumento del riesgo cardíaco asociado con el diagnóstico de depresión mayor. Asimismo, los pacientes con depresión mayor presentarían una afectación de diferentes parámetros de activación plaquetaria. Los resultados obtenidos en el presente estudio indicaron que la administración de citalopram provocó un aumento de la síntesis de óxido nítrico, pero no modificó los niveles del resto de los biomarcadores evaluados. Dichos hallazgos no coinciden con lo informado en otros estudios. Por ejemplo, se comunicó que la sertralina disminuye la activación plaquetaria y endotelial. No obstante, debe considerarse que el perfil de efectos plaquetarios de la sertralina difiere del correspondiente al citalopram.
Los resultados obtenidos en este estudio difieren de los hallados en el estudio SADHART, donde la administración de sertralina se asoció con una disminución significativa del nivel de beta-tromboglobulina y P-selectina. Es posible que el efecto antiagregante plaquetario de los ISRS sea menos notorio en pacientes con enfermedad coronaria estable que reciben antiagregantes plaquetarios. Además, el citalopram podría tener un perfil de efectos diferente al de la sertralina sobre los niveles de beta-tromboglobulina y P-selectina.
Según los resultados de un estudio previo, los pacientes con depresión y enfermedad coronaria presentan un aumento de los niveles de beta-tromboglobulina en comparación con los pacientes con enfermedad coronaria que no sufren depresión. No obstante, no se halló una correlación entre la intensidad de la depresión y el aumento de los niveles de beta-tromboglobulina. En cambio, los autores del presente estudio observaron una relación entre la mejoría del cuadro depresivo y la disminución del nivel de beta-tromboglobulina. Este hallazgo no guardó relación con la administración de citalopram o placebo. Es decir, no se observó una asociación entre la administración de ISRS y la disminución de los niveles de beta-tromboglobulina.
Los autores señalan que existirían mecanismos alternativos a los mencionados involucrados en la disminución de los niveles de beta-tromboglobulina. Por ejemplo, la mejoría de la depresión podría relacionarse con una disminución del nivel de agentes que generan un aumento de los niveles de beta-tromboglobulina, como el cortisol. Por último, los resultados del presente estudio permiten sugerir la existencia de una relación entre el tratamiento con citalopram y el aumento de la síntesis de óxido nítrico. Esto indica que los ISRS pueden tener propiedades cardioprotectoras. Sin embargo, la información disponible al respecto es heterogénea.
Entre las limitaciones del presente estudio se menciona la inclusión de una cantidad reducida de participantes. Además, no se emplearon métodos alternativos para evaluar la función plaquetaria como la citometría de flujo o la agregometría. Los resultados obtenidos pudieron verse afectados por el consumo de aspirina y otras drogas, hecho común entre los participantes del estudio CREATE. Finalmente, la comparación de los resultados del presente estudio con los hallazgos obtenidos en el estudio SADHART se ve limitada por la participación de poblaciones de pacientes con características diferentes.
Conclusión
La administración de citalopram a pacientes depresivos con enfermedad coronaria se asoció con un aumento de la síntesis de óxido nítrico. Dicho aumento tuvo lugar a pesar de la administración concomitante de agentes antiagregantes plaquetarios. Dado que el aumento del nivel de óxido nítrico mejora la función endotelial, es posible que la administración de citalopram sea beneficiosa en caso de depresión en comorbilidad con enfermedad coronaria y otras afecciones vasculares.