Introducción y objetivos

El trastorno bipolar II (TBP-II) es la forma clínica más frecuente de bipolaridad. Se caracteriza por la alta frecuencia de recurrencia de episodios que son en su mayoría de tipo depresivo. La información sobre la inducción de ciclado rápido provocada por los antidepresivos es heterogénea. La mayoría de los estudios al respecto son no controlados o retrospectivos. Según lo informado en estudios naturalísticos, la administración de antidepresivos se asocia con un aumento de la frecuencia de viraje maníaco comparada con la terapia combinada con antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo. También se informó que el 44% de los pacientes bipolares tratados con antidepresivos refieren al menos un episodio de viraje del estado de ánimo. Asimismo, la probabilidad de viraje aumenta a medida que se incrementa la cantidad de antidepresivos que recibieron los pacientes en el pasado y en presencia de antecedentes de viraje durante el tratamiento antidepresivo.

En estudios clínicos controlados y prospectivos se informó que la monoterapia con fluoxetina y venlafaxina en pacientes con TBP-II que cursan un episodio depresivo se asocia con una frecuencia baja de viraje maníaco. Además, se halló que la terapia con venlafaxina mejora significativamente el cuadro depresivo respecto de la administración de litio. Dicha mejoría se asoció con una mayor frecuencia de respuesta y remisión del cuadro depresivo. No se informaron diferencias entre ambos tratamientos respecto de la frecuencia de viraje maníaco. El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con venlafaxina o litio en pacientes con TBP-II que cursaban un episodio de depresión mayor en presencia de ciclado rápido o en ausencia de éste.

Pacientes y métodos

Participaron individuos ambulatorios adultos que reunían los criterios para el diagnóstico de TBP-II y cursaban un episodio de depresión mayor según el resultado de la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-28 y HAMD-17). Con el objetivo de conocer la naturaleza del cuadro psiquiátrico y los antecedentes clínicos, todos lo pacientes fueron evaluados mediante la Structured Diagnostic Interview for DSM-IV. Además, se llevaron a cabo valoraciones físicas y exámenes de laboratorio. También se registró la cantidad de episodios depresivos e hipomaníacos previos. En presencia de 4 o más episodios afectivos durante un año, los pacientes fueron clasificados como cicladores rápidos. Los síntomas maníacos se valoraron mediante la Young Mania Rating Scale (YMRS).

Los participantes fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir monoterapia con litio o con venlafaxina. La eficacia y seguridad de dicho tratamiento se valoró periódicamente durante las 12 semanas de estudio. La monoterapia con venlafaxina se inició con 37.5 mg/día. La dosis se incrementó hasta un máximo de 375 mg/día según la tolerabilidad de cada paciente. La dosis de litio osciló entre 600 y 900 mg/día y se ajustó de manera tal que permitiera la obtención de una litemia de 0.5 a 1.5 mmol/l. el parámetro principal de eficacia fue la disminución del puntaje de la HAMD. En segundo lugar se consideró el puntaje de la YMRS y de las escalas Clinical Global Impresión of Severity (CGI-S) y Clinical Global Impresión of Change (CGI-C) y la respuesta y remisión del cuadro depresivo.

Resultados

Participaron 84 pacientes. El 57% era de sexo femenino y el 82.1% de origen caucásico. La media de edad fue 37.2 años. La media de edad en el momento del primer episodio depresivo mayor o hipomaníaco fue 18.7 y 20.7 años, respectivamente. La media de duración de la enfermedad fue 18.5 años. El 38% y 2.4% de los pacientes tenían antecedentes de monoterapia antidepresiva o con estabilizadores del estado de ánimo, respectivamente. Se observó una asociación significativa entre el ciclado rápido y la menor edad. Asimismo, el ciclado rápido se vinculó con el sexo femenino, la edad menor en el momento del primer episodio de depresión mayor y el puntaje más elevado en la HAMD al inicio del estudio.

El tratamiento con venlafaxina se asoció con una disminución mayor del puntaje de la HAMD-28 y de la HAMD-17 comparado con el tratamiento con litio. Además, la disminución del puntaje de la HAMD-28 fue mayor entre los pacientes cicladores rápidos que en aquellos no cicladores rápidos, sin importar la droga administrada. Dicha diferencia relacionada con el tipo de ciclado no se observó al considerar el resultado de la HAMD-17. La disminución del puntaje de la HAMD fue significativa en ambos grupos aunque resultó superior entre los pacientes cicladores rápidos tratados con venlafaxina.

No se observó una relación entre la probabilidad de respuesta y remisión y la presencia de ciclado rápido. Los índices de respuesta y remisión fueron significativamente superiores entre los pacientes tratados con venlafaxina comparados con los que recibieron litio. No se observaron interacciones relevantes entre el tratamiento administrado y la presencia de ciclado rápido. Tampoco se verificó una diferencia sustancial entre los individuos cicladores rápidos y los no cicladores rápidos al considerar el puntaje inicial de la YMRS o el cambio del puntaje de dicha escala a lo largo del tratamiento. La presencia de ciclado rápido no se asoció con un aumento de la probabilidad de incremento del puntaje de la YMRS. Esto se verificó tanto en los pacientes tratados con litio como en aquellos que recibieron venlafaxina.

El 15.7% de los participantes abandonó el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos. En general, estos efectos no deseados fueron leves a moderados. No se registraron cambios significativos de los signos vitales o los parámetros de laboratorio. Tampoco se observaron casos de toxicidad asociada con la administración de litio. Se comprobaron dos casos de hipomanía entre los pacientes no cicladores rápidos; uno en un sujeto tratado con litio y el otro en un individuo que recibió venlafaxina. Además, se observaron 9 casos de hipomanía subclínica, la mayoría en pacientes tratados con litio. Por último, 4 participantes presentaron episodios mixtos; tres de ellos tuvieron lugar durante el tratamiento con venlafaxina. Por último, un paciente asignado a esta droga y uno tratado con litio interrumpieron la terapia debido a la aparición de hipomanía e ideación suicida, respectivamente.

Discusión

En diferentes estudios se sugirió que la administración de antidepresivos a pacientes con TBP-II puede aumentar la frecuencia de ciclado. No obstante, los hallazgos al respecto son heterogéneos. Si bien se recomienda no emplear antidepresivos para el tratamiento de los pacientes con TBP-II que cursan un episodio depresivo mayor, la prescripción de antidepresivos a dicho grupo de individuos es muy frecuente.

La información disponible sobre la frecuencia de viraje del estado de ánimo al administrar antidepresivos a los pacientes cicladores rápidos es limitada. En un principio se comunicó que el uso de antidepresivos induce la aparición de síntomas maníacos y acelera el ciclado en pacientes con TBP-I y II. No obstante, los resultados obtenidos en estudios posteriores son contradictorios. Por ejemplo, en un ensayo se informó que el antecedente de tratamiento antidepresivo aumenta la probabilidad de viraje del estado de ánimo. En cambio, en otro trabajo se halló que la administración de antidepresivos resulta útil en pacientes con TBP-II que cursan un episodio depresivo mayor y que dicho tratamiento se asocia con una frecuencia baja de viraje maníaco.

En coincidencia, en estudios prospectivos sobre la monoterapia con fluoxetina o venlafaxina no se verificó un aumento clínicamente significativo de la frecuencia de viraje o de ciclado en pacientes con TBP-II que cursaban un episodio depresivo mayor.

En general, se considera que los estabilizadores del estado de ánimo son las drogas de referencia para el tratamiento de los pacientes bipolares. No obstante, la respuesta de los individuos con TBP-II ante la administración de litio no sería adecuada. Además, el ciclado rápido es un predictor de respuesta desfavorable al litio. De acuerdo con los resultados del presente estudio, la administración de venlafaxina resultó superior al uso de litio para el tratamiento de los pacientes cicladores rápidos con TBP-II que cursan un episodio depresivo mayor. Dicha superioridad se objetivó en el resultado de la escala HAMD y el índice de respuesta y remisión.

A la hora de interpretar los hallazgos obtenidos, debe tenerse en cuenta su carácter preliminar. El diseño del estudio no permitió detectar diferencias en términos de evolución clínica entre los pacientes cicladores rápidos y aquellos no cicladores rápidos. Son necesarias investigaciones adicionales efectuadas en mayor cantidad de pacientes. Dado que no se incluyó un registro de las oscilaciones del estado de ánimo durante el día, no pudieron detectarse las oscilaciones ultracortas de este parámetro. Por último, la duración del estudio fue breve como para detectar el efecto a largo plazo del tratamiento con venlafaxina en términos de viraje del estado de ánimo.

Conclusión

La venlafaxina tiene una eficacia significativamente superior al litio para el tratamiento de los pacientes cicladores rápidos con TBP-II que cursan un episodio depresivo mayor. No se registraron diferencias entre ambos tratamiento en términos de frecuencia de viraje del estado anímico. Dichos hallazgos son preliminares y deben emplearse para generar hipótesis para investigaciones futuras.