Introducción

La pregabalina y el gabapentín difieren estructuralmente y en su mecanismo de acción de otros agentes analgésicos. Ambas drogas demostraron ser eficaces en las convulsiones y los trastornos de ansiedad en ensayos aleatorizados y se las considera interesantes en el campo de la medicina del dolor. En esta reseña se analizan sus mecanismos celulares y moleculares de acción analgésica.

Sitio de unión

Estas drogas se unen a la subunidad proteica alfa₂-delta de los canales de calcio dependientes del voltaje (Ca_v-alfa₂-delta) y reducen la liberación de neurotransmisores. La acción farmacológica mediada por la unión a la subunidad Ca_v-alfa₂-delta está confinada al cerebro y la médula espinal, probablemente porque se requieren proteínas sinápticas específicas. Refiere el autor que hasta el momento no se describieron otros sitios de unión de alta afinidad para el gabapentín y la pregabalina.

Mecanismos gabaérgicos supuestos

Algunos investigadores consideraron a la pregabalina y el gabapentín como agonistas GABA (ácido gamma-aminobutírico), gabamiméticos, o gabaérgicos, debido a su similitud química con dicho ácido. Sin embargo, es de destacar, que ninguna de estas drogas tienen sitios de unión relacionados con el GAB_A. A diferencia de éste, no se unen a los receptores GABA_A, GABA_B o GABA_C, a los trasportadores del GABA o a las enzimas que sintetizan o degradan el ácido. El gabapentín radiomarcado ([³H]gabapentín) ligado y la proteína Ca_v-alfa₂-delta se localizan en diversas regiones cerebrales con pocas sinapsis gabaérgicas. En ratas, ambas drogas no incrementan el GABA cerebral o alteran el recambio gabaérgico. El gabapentín no aumenta el GABA en el líquido cefalorraquídeo humano como lo hace el vigabatrín. Señala el autor, que el gabapentín y la pregabalina no son drogas gabaérgicas y no tienen acciones o blancos moleculares relacionados con las sinapsis gabaérgicas. Un grupo de investigadores indicó que el gabapentín incrementa la función del receptor GABA_B, pero otros estudios no pudieron confirmar estos resultados. Por el contrario, se demostró que las acciones del gabapentín y la pregabalina persisten en presencia de los antagonistas GABA_B. Las acciones de estas drogas sobre los receptores GABA_B son controvertidas y se requieren más investigaciones.

Demostración de la unión a la subunidad proteica Ca_v-alfa₂-delta

Se demostró que de los diversos compuestos estructuralmente relacionados con el gabapentín y la pregabalina, sólo aquellos con alta afinidad por la subunidad proteica Ca_v-alfa₂-delta reducen el dolor en los roedores. También se observó que un compuesto con alta afinidad produjo acciones analgésicas en las ratas sólo cuando se inyectó directamente en el cerebro. En un modelo con ratones transgénicos con mutaciones en el gen de la proteína Ca_v-alfa₂-delta se encontró una menor cantidad de droga unida en el cerebro anterior y la médula, junto con una pérdida completa de las acciones analgésicas del gabapentín o la pregabalina; pero sin alteraciones en la analgesia por morfina y amitriptilina. En este modelo, las acciones anticonvulsivas y ansiolíticas de la pregabalina se encontraron prácticamente abolidas. De este modo, se demostró que la unión a la subunidad Ca_v-alfa₂-delta es necesaria y suficiente para la acción analgésica del gabapentín y la pregabalina; aunque no pueden excluirse otros blancos moleculares no identificados adicionales.

Diversos estudios in vitro, indicaron que el gabapentín y la pregabalina reducen el ingreso de calcio a través de los canales de calcio dependientes del voltaje presinápticos y, en consecuencia, disminuyen la liberación de neurotransmisores sinápticos. Los experimentos con sinaptosomas aislados del cerebro humano o de la rata indican que estas drogas reducen el ingreso de calcio en las sinapsis y la liberación de varios neurotransmisores estimulantes (glutamato, noradrenalina, GABA, sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, acetilcolina en la unión neuromuscular) y de la glicina inhibitoria en la médula a los 10 a 30 minutos de la aplicación. Se comprobó que esta disminución no fue provocada por la activación de los receptores GABA_B. El gabapentín y la pregabalina no alteran el recambio de las monoaminas en los seres humanos o las ratas, con lo cual no queda claro si estas drogas reducen la liberación de monoaminas in vivo. El gabapentín parece aumentar la liberación espinal de noradrenalina en los seres humanos y las ratas. Los estudios con los canales de calcio dependientes del voltaje recombinantes no mostraron efectos agudos del gabapentín sobre su función, que puede deberse a que los canales recombinantes carecen de diversas proteínas de interacción encontradas en las sinapsis. Los subtipos de los canales de calcio dependientes del voltaje involucrados en la modulación de la liberación de neurotransmisores in vitro no se han definido completamente; aunque se señalaron los tipos N y P/Q.

Distribución anatómica de la subunidad Ca_v-alfa₂-delta en el cerebro

La distribución de la proteína tipo 1 Ca_v-alfa₂-delta en el cerebro y la médula espinal de las ratas es similar a la del [3H] gabapentín, ya que se observaron en alta densidad en el asta dorsal de la médula y en el cerebro anterior, especialmente en las capas superficiales de la neocorteza. Se cree que las drogas que actúan sobre la subunidad Ca_v-alfa₂-delta pueden modular preferentemente algunas vías y tener poco efecto sobre otras. Es posible que la acción de las drogas en ciertas regiones cerebrales con alta densidad de expresión de la proteína tipo 1 Ca_v-alfa₂-delta, como la corteza insular, aumente la analgesia al reducir los aspectos afectivos y aversivos del dolor, más que al modificar sus umbrales.

Adhesión celular, tráfico de los canales de calcio y señalización de la proteína Ca_v-alfa₂-delta

En los cultivos de miocitos, la proteína Ca_v-alfa₂-delta provoca la adhesión de las células al colágeno. De este modo, se cree que dicha proteína estabiliza la localización de los canales de calcio neuronales y promueve su función específicamente en la sinapsis. No se ha determinado si la unión de las drogas altera la función de adhesión celular de la proteína Ca_v-alfa₂-delta. Los estudios con sistemas recombinantes mostraron que la unión de la L-leucina a la subunidad Ca_v-alfa₂-delta promueve el movimiento de los canales de calcio dependientes del voltaje del citosol a los sitios funcionales en la superficie celular. El gabapentín tiene la acción opuesta, ya que provoca el movimiento de los canales de calcio a los sitios no funcionales en la célula. Tanto la L-leucina como el gabapentín alteran la función de los canales de calcio mediante su movimiento celular, efecto que tarda varias horas en producirse. Se observó que las proteínas tipo 1 y 2 de la Ca_v-alfa₂-delta aisladas del cerebro de la rata se encontraron casi exclusivamente dentro de los sectores ricos en esfingolípidos y colesterol de las membranas celulares (microdominios lipídicos o balsas lipídicas), donde interactúan con otras proteínas que promueven el tráfico de vesículas cargadas de proteínas a través de la membrana celular. Estos microdominios lipídicos también contienen proteínas de señalización celular como los receptores acoplados con la proteína G y las quinasas de la familia Src, lo cual indica que las drogas que actúan sobre la subunidad Ca_v-alfa₂-delta pueden alterar las vías de señalización celular de modo independiente de los cambios en la liberación de los neurotransmisores. Experimentalmente se observó que el efecto del gabapentín sobre el tráfico de los canales de calcio requiere la subunidad beta, Ca_vbeta_4A. Esta subunidad se localiza en las sinapsis en el tejido cerebral, lo cual indica que las drogas actúan principalmente sobre las sinapsis. En los ratones transgénicos con mutaciones en el gen de la proteína Ca_v-alfa₂-delta se evita el efecto del gabapentín sobre el tráfico de los canales de calcio, lo que indica que los sitios de acción farmacológica y sobre el tráfico de los canales de calcio son similares. Se sugiere que el gabapentín actúa dentro del citosol para alterar la localización de los canales de calcio. De este modo, las acciones de la droga in vivo pueden ser consecuencia de la unión a las proteínas Ca_v-alfa₂-delta extracelulares e intracelulares. Tanto el gabapentín como la pregabalina se encuentran en concentraciones más altas en el tejido cerebral que en el espacio extracelular. Estudios recientes mostraron que el gabapentín y la pregabalina reducen la señalización celular por la vía del factor nuclear kB (NF-kB) en cultivos de células de neuroblastoma, astrocitoma y neuronas sensoriales de rata. Una vez activadas, las proteínas NF-kB se translocan al núcleo y provocan la transcripción de diversos genes. Las concentraciones de gabapentín y pregabalina reducen la activación del NF-kB causada por la sustancia P. Al respecto, la liberación de glutamato, sustancia P o el péptido relacionado con el gen de la calcitonina a partir del asta dorsal en ratas no fue alterada por las drogas que actúan sobre la subunidad Ca_v-alfa₂-delta, pero la inflamación previa (probablemente por activación del NF-kB) promueve la sensibilidad a estas drogas.

Conclusión

El gabapentín y la pregabalina comparten un nuevo sitio de unión altamente específico (Ca_v-alfa₂-delta) localizado especialmente en las sinapsis. Esta unión es necesaria y suficiente para la acción analgésica de estas drogas, que se debe probablemente a la disminución de la liberación de neurotransmisores en las sinapsis. Ambas drogas no son gabaérgicas. Investigaciones recientes mostraron que las drogas que actúan sobre la subunidad Ca_v-alfa₂-delta producen una lenta redistribución de los canales de calcio desde los sitios funcionales en la membrana al citosol. También, se observó que reducen la señalización por el NF-kB. Estos hallazgos intentan explicar el mecanismo molecular de la acción analgésica de estos fármacos.