Desarrollo

La psoriasis es una enfermedad crónica, inflamatoria caracterizada por pápulas y placas bien delimitadas cubiertas por una escama nacarada, que se localizan en cuero cabelludo, codos, rodillas y tronco.  Afecta al 1-3% de la población mundial. Aproximadamente el 30-40% de los adultos con psoriasis reportan signos y síntomas antes de los 16 años de edad.  En niños menores de 2 años la psoriasis del pañal es el hallazgo más común.  En la población pediátrica la forma más común es la psoriasis generalizada en placas, seguida de las psoriasis guttata o en gotas.  En la psoriasis en placas pediátrica, el cuero cabelludo es la región más frecuentemente involucrada y es el sitio de inicio en el 40-60% de los pacientes menores de 20 años de edad.  El compromiso facial, intertriginoso y anogenital también es más común en niños.  Se reportó compromiso ungueal en el 7-40% de los pacientes menores de 18 años de edad, siendo el pitting ungueal el cambio más común.  En un ensayo en fase III de etanercept la incidencia de artritis psoriásica en niños de 4-17 años con psoriasis moderada a severa fue del 9%.

La psoriasis está mediada por células T activadas y células dendríticas activadas encontradas en placas de psoriasis.  Estas células liberan citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF alfa), interleuquina (IL)-17, IL-23, e interferón gamma, que desencadena una cascada de otras citoquinas, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8, factor nuclear de activación kB, moléculas de adhesión, factor de crecimiento endotelial vascular, ocasionando la hiperproliferación de queratinocitos.  Los niveles de TNF alfa están incrementados en lesiones psoriásicas  comparado con los niveles en piel no comprometida y en individuos normales.  Los niveles séricos  y lesionales de TNF disminuyen luego de una terapia efectiva para la psoriasis, correlacionándose con la mejoría clínica.  Estas observaciones sugieren que al interferir con los efectos proinflamatorios  del TNF se podría reducir las características de la inflamación observada en los pacientes con psoriasis.  Se piensa que la patofisiología de la psoriasis es la misma en todos los grupos etéreos; por lo tanto se espera que al bloquear el TNF se observen resultados de eficacia comparables en niños y adultos.

La psoriasis no sólo afecta a los niños físicamente, sino también emocionalmente.  El reconocimiento temprano y el tratamiento de ésta condición, especialmente cuando es severa, es esencial en reducir los problemas psicosociales asociados con los desórdenes potencialmente desfigurantes.  Se ha reportado que aproximadamente el 8% de los niños requieren fototerapia o terapias sistémicas para la psoriasis, indicando que éstos pacientes tienen enfermedad severa.  Desafortunadamente, en éste momento no hay tratamientos sistémicos aprobados por la FDA para niños y adolescentes con psoriasis en placas moderada a severa más que los corticoides tópicos y las terapias corrientes están limitadas a las usadas en los adultos, que pueden tener efectos más severos en niños.  Recientemente, se ha avanzado en el uso de biológicos para enfermedades pediátricas autoinmunes y psoriasis pediátrica que pueden proveer alternativas seguras a tratamientos sistémicos corrientes.  El propósito del siguiente estudio es resumir los datos de las terapias biológicas para psoriasis pediátrica.  Los autores también citan en detalle los estudios que conducen a la aprobación de biológicos en otras enfermedades pediátricas autoinmunes para ilustrar dosis, esquemas de administración, perfiles de seguridad para la terapia potencial de psoriasis pediátrica.

Opciones de tratamiento actuales.

Los objetivos de los tratamientos son mejorar los síntomas físicos y psicológicos de psoriasis y minimizar los efectos adversos en la salud futura.  Formas limitadas de psoriasis pueden controlarse con tratamientos tópicos, incluyendo emolientes, corticoides tópicos, coaltar, antralina, tazarotene, calcipotriol e inhibidores de la calcineurina.  La fototerapia es otra opción con el riesgo de cáncer de piel incrementado.  El esquema de las sesiones puede ser un cambio para los niños y padres.  Para enfermedad más severa se han utilizado ciclosporina, metotrexato, retinoides orales en niños; sin embargo ninguno de éstos han sido aprobados para el uso de psoriasis pediátrica, y los pacientes deben ser monitoreados estrictamente por los efectos adversos, incluyendo hepatotoxicidad, cierre prematuro del cartílago de crecimiento epifiseal.

Biológicos: antagonistas del FNT-alfa.

Los antagonistas del FNT constituyen una clase de drogas nuevas que son eficaces en enfermedades inmunes del adulto como artritis reumatoidea y psoriasis.  Han sido aprobadas en algunas enfermedades autoinmunes pediátricas incluyendo la enfermedad de Crohn y artritis idiopática juvenil, antes referida como artritis reumatoide juvenil.

Existen tres drogas biológicas anti FNT alfa disponibles para el uso pediátrico: infliximab, etanercept, adalimumab.  Ambos adalimumab e infliximab son anticuerpos monoclonales anti FNT alfa que se unen al FNT alfa humano e inhiben su unión al receptor.  Una de las principales diferencias entre infliximab y adalimumab es que el infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico compuesto por proteínas humanas y murinas, mientras que el adalimumab es completamente humano.  El infliximab se administra por infusión endovenosa, y adalimumab se administra subcutáneo cada 2 semanas.  Etanercept es una proteina de fusión, se administra por inyección subcutánea una o dos veces por semana.

Infliximab.

Infliximab y enfermedad de Crohn pediátrica.  Infliximab está aprobado por la FDA para artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis en placas, artritis psoriásica, colitis ulcerosay enfermedad de Crohn pediátrica y de adultos.  Un estudio abierto, fase III, aleatorizado, multicéntrico de infliximab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn moderada a severa mostró que el 88.4% de los pacientes tratados con una dosis de 5 mg/kg las semanas 0,2 y 6 lograron el objetivo primario del estudio a la semana 10, definido como la disminución mayor o igual a 15 en el índice de actividad de enfermedad de Crohn en la edad pediátrica (PCDAI) y un valor de PCDAI menor o igual a 30.  Los efectos adversos más comunes fueron los relacionados a la enfermedad de Chron.  También se reportaron neumonías e infecciones del tracto respiratorio superior.  En el 2006, la FDA aprobó el uso de infliximab en niños de 6-17 años con enfermedad de Crohn moderada a severa refractaria a la terapia convencional.  La dosis recomendada en niños es 5 mg/kg en infusión EV durante 2 horas, en las semanas 0, 2 y 6, seguida de un mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas.

Análisis de adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Chron tratados con infliximab revelaron raros casos de linfoma de células T hepatoesplénicos.  Este raro tipo de linfoma de células T tiene un curso agresivo y generalmente es fatal.  Los casos reportados de linfomas de células T hepatoesplénico ocurrieron en pacientes con terapia concomitante con azatioprina o 6 mercaptopurina.  Generalmente se administran agentes inmunosupresores concomitantemente con infliximab para reducir el riesgo de la formación de anticuerpos y reacciones a la infusión. Es importante monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de signos o síntomas de malignidad.

Infliximab y psoriasis pediátrica.

El uso exitoso de infliximab en pacientes pediátricos sugiere que puede ser promisorio en el tratamiento de la psoriasis pediátrica.  En la actualidad hay dos reportes de casos del uso de infliximab para la psoriasis pediátrica.  En el año 2004, Menter y Cush reportaron un caso de una niña de 13 años con una historia de psoriasis severa tratada exitosamente con infliximab. Había fallado a terapias tópicas, fototerapia, acitretin y mofetil micofenolato, con sólo una mínima respuesta a  metotrexate y ciclosporina.  Había comenzado con 200 mg (3.3 mg/kg) las semanas 0,2 y 6 y continuó cada 8 semanas posteriormente.  La paciente toleró infliximab sin efectos adversos.  En el 2005, Farnsworth y col reportaron un caso de un niño de 14 años que falló a los agentes tópicos y terapia con corticoides.  Se comenzó con 2 inyecciones semanales de 25 mg de etanercept , que toleró sin efectos adversos, pero sin mejoría a los 8 meses de terapia.  Luego se cambió a infliximab 5 mg/kg a la semana 0, 2 y 6 y luego cada 8 semanas.  Luego de 3 infusiones, mostró marcada mejoría de las lesiones de psoriasis.  No presentó efectos adversos.  Dado el uso satisfactorio de infliximab en enfermedad de Crohn pediátrica y reportes de casos de infliximab para psoriasis pediátrica, serían útiles ensayos clínicos más largos para investigar la seguridad y eficacia de infliximab para la psoriasis pediátrica.

Etanercept.

Etanercept y artritis idiopática juvenil (JIA).  Etanercept está aprobado por la FDA para artritis reumatoidea, JIA, psoriasis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.  En 1999 etanercept fue el primer biológico aprobado por la FDA para su uso en pacientes pediátricos, entre 2-17 años, con JIA activa poliarticular con inadecuada respuesta, o intolerante a una o más drogas antirreumáticas.  En un estudio abierto, 69 niños con JIA activa que habían fallado a metotrexate recibieron etanercept 0.4 mg/kg 2 veces por semana.  Luego de 3 meses, 51 pacientes (74%) respondieron a etanercept y entraron en un ensayo de fase doble ciego en el que la mitad recibía placebo y la otra mitad continuaba con etanercept.  A los 4 meses de la randomización 21/26 pacientes que recibieron placebo empeoraron, mientras que sólo 7/25 pacientes con etanercept empeoraron.  Los pacientes que empeoraron recibieron etanercept en un estudio abierto y vieron que la respuesta fue equivalente a la fase abierta inicial del estudio.  De la cohorte inicial de 58 pacientes, 32 de éstos niños fueron seguidos por más de 4 años, y mantuvieron la respuesta con mínimos efectos adversos.

Etanercept y psoriasis pediátrica.

Hay varias series de casos como así también estudios aleatorizados y controlados, del uso de etanercept para el tratamiento de psoriasis en placas pediátrica.  En el 2006, Papoutsaki y col reportaron 4 casos de niños, entre 6-15 años, con psoriasis severa tratada con etanercept.  Dos de los pacientes tenían psoriasis en placas, uno psoriasis pustulosa generalizada y el otro psoriasis palmoplantar.  Todos los pacientes habían sido tratados previamente con corticoides tópicos, agentes queratolíticos, corticoides sistémicos, y acitretin 25 mg día, sin respuesta.  Los cuatro pacientes fueron tratados con etanercept subcutáneo 0.4 mg/kg 2 veces por semana.  Dos de los cuatro lograron remisión completa con un score PASI de 0 luego de la semana 12.  Los dos pacientes restantes lograron un PASI 50 a la semana 12, con un PASI 75 luego de las 24 semanas de terapia.  Los cuatro pacientes toleraron el tratamiento y no se reportaron efectos adversos.

Kress también reportó una serie de casos de 10 niños y adolescentes, entre 8-18 años, con psoriasis pediátrica moderada a severa tratados con etanercept.  La mayoría de los pacientes recibían terapias concurrentes con esteroides tópicos, metotrexate y ciclosporina.  Cinco de los pacientes tenían síntomas de artritis psoriásica y uno presentaba psoriasis guttata y en placas.  Los pacientes con más de 50 kg recibían 0.4 mg/kg de peso 2 veces por semana y los que pesaban menos de 50 kg recibían 25 mg 2 veces por semana.  Los 10 pacientes lograron el aclaramiento o casi aclaramiento por la determinación del investigador.  El promedio de tiempo de respuesta fue de 2-3 meses para los síntomas cutáneos y de 1 mes para los síntomas articulares.  La adición de etanercept al régimen de terapias corrientes logró bajar la dosis de metotrexato en 3 pacientes,  de ciclosporina en 1 paciente, suspensión de ciclosporina en 1 paciente, y discontinuación de esteroides tópicos en 4 pacientes.  El único efecto adverso reportado fue la reacción en el sitio de inyección.

Hawrot y col reportaron sus experiencias con 9 pacientes pediátricos, entre 8-17 años, con psoriasis moderada a severa tratados con etanercept.  Los pacientes recibieron inyecciones subcutáneas de 25 mg o 0.4 mg/kg 2 veces por semana o 50 mg 1 vez por semana.  Cuatro de los pacientes fueron tratados sólo con etanercept , mientras que los cinco restantes usaron agentes tópicos además de etanercept.  El curso de tratamiento varió de 3 a 14 meses.  En tres pacientes desaparecieron las lesiones luego de tres meses, pero reiniciaron etanercept luego de 1 a 2 meses posteriores al rebrote.  Dos pacientes no reportaron diferencias y los cuatro restantes reportaron mejoría marcada.  Los eventos adversos incluyeron reacciones en el sitio de inyección y un niño desarrolló mononucleosis que resolvió al discontinuar la terapéutica.

En un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego fase III, se evaluó la seguridad y eficacia de etanercept en niños y adolescentes de 4-17 años con psoriasis moderada a severa.  Se aleatorizaron 211 pacientes a los que se les asignó 0.8 mg/kg (máximo 50 mg) de etanercept o placebo por 12 semanas administrado en inyecciones subcutáneas una vez por semana durante 12 semanas.  Durante la semana 13-36, todos los pacientes recibían etanercept 1 vez por semana.  A la semana 36, 138 pacientes fueron re-aleatorizados a placebo o etanercept para investigar el efecto de suspender la medicación y retratamiento.

A la semana 12, 57% de los pacientes que recibieron etanercept lograron un PASI 75 vs el 11% de los que recibieron placebo.  Una proporción mayor de pacientes del grupo etanercept presentaron PASI 50 al compararlo con placebo (75 vs 23%), PASI 90 (27 vs 7%) y una determinación global de la psoriasis por el médico de clara o casi clara (53 vs 13%) a la semana 12.  A la semana 36, luego de las 24 semanas del estudio abierto de etanercept, presentaron PASI 75 el 68% de los pacientes a los que se les había asignado etanercept y 65% de los pacientes a los que se les había designado placebo.  Durante el periodo de suspensión desde la semana 36 a la semana 48, se perdió la respuesta de 29 de 69 pacientes (42%) a los que se les había asignado placebo en la segunda aleatorización.  Ocurrieron tres efectos adversos serios (uno no infeccioso y dos infecciosos) en tres pacientes durante el tratamiento abierto con etanercept.  En el grupo etanercept fueron más frecuentes las infecciones por papiloma virus (presuntamente verrugas), gastroenteritis e influenza al compararlos con placebo.  Tres pacientes presentaron elevación transitoria de la concentración de hemoglobina. Todos los eventos fueron resueltos.

Etanercept fue bien tolerado y manifestó disminución de la severidad de la enfermedad significativa en niños y adolescentes con psoriasis moderada a severa en placas.

Adalimumab.

Adalimumab y JIA.  El adalimumab ha sido aprobado por la FDA para el uso en artritis reumatoidea, JIA, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad de Crohn y espondilitis anquilosante.  Fue aprobado recientemente por la FDA en el 2008 para reducir los signos y síntomas de JIA poliarticular moderada o severamente activa en pacientes de 4 años de edad y mayores de esa edad.  Los efectos adversos más comunes fueron dolor y reacción en el sitio de inyección.

Adalimumab y psoriasis pediátrica.

Actualmente no existe literatura con el uso de adalimumab en psoriasis pediátrica.  Dado el resultado exitoso en pacientes con JIA, y el uso de otros bloqueadores del TNF en enfermedades pediátricas autoinmunes, es probable que se realicen ensayos clínicos evaluando la seguridad y eficacia de adalimumab en el tratamiento de psoriasis en placas en pediatría.

Efectos adversos y seguridad.

Es difícil determinar la seguridad de éstos agentes en niños y adolescentes, dado que hay datos limitados en el seguimiento a largo plazo.  Todos los inhibidores TNF tienen las siguientes precauciones de seguridad.  Infecciones serias incluyendo sepsis, infección por organismos oportunistas, y reactivación de tuberculosis latente pueden producirse por el uso de bloqueantes del TNF.  El riesgo de infección es mayor en pacientes con condiciones predisponentes subyacentes, como diabetes mellitus, enfermedad cardíaca congestiva, historia de enfermedades infecciosas activas o crónicas o el uso concurrente de terapias inmunosupresoras.  Se han reportado casos de desórdenes del sistema nervioso como esclerosis múltiple, convulsiones, enfermedad de Parkinson, mielitis transversa y neuritis óptica en pacientes que recibieron bloqueantes del TNF.  No se recomienda el uso de TNF en pacientes con falla cardíaca.

Con el uso de bloqueantes del TNF las vacunas vivas tienen potencial de ocasionar enfermedad diseminada.  Las recomendaciones actuales son no administrar vacunas vivas en pacientes que reciben TNF.  Si la vacunación es necesaria los inhibidores TNF deberían suspenderse 3-4 semanas antes de la vacunación.  Teóricamente, cuando se administran vacunas, existe el riesgo de exacerbar la enfermedad autoinmune subyacente para la cuál se prescribió el bloqueador TNF.  Finalmente, es efectiva la vacunación dado que los bloqueadores TNF suprimen el sistema inmune?.  Varios estudios analizaron la inmunogenicidad adquirida en pacientes con bloqueadores TNF que habían recibido vacuna de influenza o neumocóccica.  Estos estudios se condujeron en pacientes con artritis reumatoidea y se obtuvieron resultados dependiendo del tipo de vacuna y del bloqueante TNF usado, el consenso es que la vacunación sigue siendo efectiva.  Se necesitan estudios de respuesta inmune a vacunas de niños y adolescentes (ej meningococo, virus de papiloma humano) en pacientes con bloqueadores TNF.

El riesgo de malignidad, en particular linfoma, en pacientes adultos tratados con agentes anti-TNF es controversial.  La incidencia de linfoma fue mayor en pacientes tratados agentes anti-TNF comparado con los controles durante la parte controlada de los ensayos de todos los agentes aprobados.  El rol de los bloqueadores TNF en el desarrollo de las malignidades es desconocido.  En la actualidad, la FDA está investigando la asociación entre los inhibidores TNF y el desarrollo de linfoma y otros cánceres en niños y adultos jóvenes.  Se necesitan estudios a largo plazo para determinar si los inhibidores de TNF incrementan la ocurrencia de cáncer en niños ya que el cáncer puede llevar largo tiempo para desarrollarse y puede no detectarse en estudios a corto plazo.

Es claro que los antagonistas TNF son eficaces en las enfermedades inmunes pediátricas, incluyendo la psoriasis pediátrica.  Sin embargo, es imposible saber todos los efectos adversos potenciales, y los médicos y pacientes deben tomar decisiones basadas en las mejores evidencias clínicas actuales.  Todos los pacientes, especialmente los niños, en tratamiento con biológicos deberían monitorearse y reportarse los efectos adversos.  Actualmente, la FDA piensa que los beneficios potenciales del uso de bloqueantes TNF superan los riesgos potenciales en niños y adultos jóvenes.  Se necesitan registros internacionales de niños tratados con biológicos y otras drogas sistémicas para determinar la seguridad a largo plazo de los bloqueantes TNF en niños y adolescentes.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

La psoriasis es una enfermedad que no es rara en la población pediátrica. El reconocimiento y tratamiento tempranos son necesarios para mejorar los síntomas físicos y psicológicos de psoriasis y minimizar sus efectos adversos en la salud futura.  En los casos moderados a severos, el tratamiento está cambiando.  No hay tratamientos sistémicos aprobados por la FDA para niños y adolescentes con psoriasis moderada a severa, y los tratamientos actuales están limitados a los utilizados en los adultos, los que pueden tener mayores efectos adversos en niños.  Recientemente, hay avances en el uso de terapias biológicas, específicamente de bloqueantes del FNT alfa, para enfermedades autoinmunes pediátricas y psoriasis pediátrica.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello