Introducción

El uso de antiagregantes plaquetarios es una herramienta fundamental en la terapia de los síndromes coronarios agudos (SCA) y en la realización de una angioplastia coronaria percutánea (ACP). Se considera que el tratamiento de elección es la combinación de clopidogrel (CLO) y aspirina. Sin embargo, se requieren alternativas adicionales dado que se describen fenómenos aterotrombóticos aun en los sujetos tratados con los antiagregantes disponibles. En este ensayo, los autores se propusieron una revisión de las propiedades farmacológicas y de los datos clínicos de una serie de nuevos fármacos que se encuentran en evaluación.

Prasugrel

Las tienopiridinas constituyen un grupo de prodrogas cuyos metabolitos activos se unen de modo covalente a los residuos de cisteína del receptor P2Y₁₂ de las plaquetas para inhibir la interacción con el difosfato de adenosina (ADP). Este proceso impide la activación y la agregación plaquetarias de manera irreversible, por lo cual el efecto se prolonga durante toda la vida de las plaquetas.

La FDA ha aprobado la comercialización de 2 de estos medicamentos, la ticlopidina y el CLO. El CLO se considera el tratamiento de elección debido a que, en asociación con la aspirina, se vincula con una reducción adicional del 20% en el riesgo de mortalidad, infarto de miocardio (IAM) no letal y accidente cerebrovascular (ACV), en comparación con la monoterapia con aspirina. No obstante, en algunos estudios in vitro se ha descrito la existencia de variabilidad en la antiagregación plaquetaria que puede manifestarse como una acción escasa o nula del CLO.

El prasugrel (PSG) es una tienopiridina de tercera generación con efecto antagonista irreversible del receptor P2Y1₁₂. El PSG se convierte en un metabolito activo por acción del complejo enzimático citocromo P450. Mientras que el 85% de la dosis administrada de CLO es inactivada por la actividad de las estearasas, el PSG se metaboliza en 2 pasos diferentes y sus metabolitos alcanzan concentraciones más elevadas. Por lo tanto, la administración oral de PSG se relaciona con un mayor efecto antiagregante plaquetario y con un mecanismo de acción más rápido en comparación con el CLO, de acuerdo con lo observado en estudios de fase I con voluntarios sanos. Por otra parte, en la subpoblación de pacientes con menor respuesta al CLO, se describió que el PSG se asociaba con mayores niveles de respuesta completa. Dado que ambos fármacos tienen una actividad antiagregante plaquetaria similar en modelos in vitro, se especula que la diferencia en la respuesta terapéutica se atribuye a una mayor eficiencia en la producción de metabolitos activos del PSG en relación con el CLO. Estos resultados fueron corroborados por los ensayos de fase II, en los cuales se mencionó que la magnitud de la inhibición plaquetaria se asociaba con la dosis administrada. De este modo, los autores hacen énfasis en que las ventajas del PSG sobre el CLO, tanto en la dosis de carga como en el tratamiento de mantenimiento, se deben a sus propiedades farmacocinéticas.

Así, en el estudio JUMBO-TIMI 26 (n = 904), se comparó la seguridad del CLO y el PSG en enfermos en quienes se llevó a cabo una ACP electiva o urgente, con una tendencia no significativa a una mayor tasa de hemorragias en el grupo tratado con PSG (p = 0.59). Sin embargo, el índice de trombosis en la arteria tratada con ACP resultó significativamente inferior en este subgrupo (p < 0.024). En el protocolo TRITON-TIMI 38, un ensayo aleatorizado de fase III, se comprobó que el uso de PSG se asociaba con un descenso significativo en el riesgo de angina inestable e IAM. En coincidencia, se verificó una reducción significativa de la tasa de eventos isquémicos más allá del tercer día de tratamiento, por lo cual los expertos sugieren la existencia de un beneficio continuo por la mayor antiagregación plaquetaria en la etapa de mantenimiento. De la misma manera, destacan una disminución del 52% en el índice de trombosis de los stents vinculada con el uso de PSG. Si bien la tasa de mortalidad fue similar para ambos grupos de tratamiento, la administración de PSG se relacionó con una mayor incidencia de hemorragias graves (p = 0.03) y mortales (p = 0.002). De todos modos, recuerdan que en el análisis preestablecido de un criterio de beneficio clínico neto (la suma de mortalidad por todas las causas, IAM, ACV y hemorragia grave) se confirmaron beneficios relacionados con el uso de PSG en comparación con el CLO (p = 0.004). Además, en el subgrupo de participantes diabéticos del ensayo TRITON-TIMI 38 se observó mayor eficacia, con un descenso en el riesgo relativo de eventos isquémicos del 30% sin incremento en el riesgo de hemorragia grave. No obstante, el PSG se vinculó con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal en sujetos con antecedentes de ACV, así como en aquellos con un peso menor de 60 kg o de más de 75 años.

En otro orden, los expertos recuerdan que en el ensayo PRINCIPLE-TIMI 44 (n = 201), se comparó la administración de una dosis de carga de 60 mg de PSG sucedida de un mantenimiento de 10 mg diarios con la aplicación de una dosis de carga de 600 mg de CLO con el uso subsiguiente de 150 mg/día. La antiagregación plaquetaria inducida por el PSG fue significativamente superior tanto en la fase inicial como a los 28 días del inicio del tratamiento.

Por lo tanto, si bien se encuentran en proceso nuevos estudios (TRILOGY ACS, SWAP, PTIMUS-3), los investigadores aseguran que, en comparación con el CLO, las dosis de carga y de mantenimiento del PSG desencadenan una mayor inhibición de la función plaquetaria. Estas ventajas relativas se mantienen incluso cuando se duplican las dosis de carga y de mantenimiento del CLO. Si bien el PSG se vincula con un mayor riesgo de hemorragia, el análisis de beneficios netos permite suponer que esta mayor incidencia no supera a las ventajas logradas con este fármaco en sujetos de alto riesgo con SCA tratados con ACP.

Cangrelor

La administración por vía oral de los antagonistas del receptor P2Y₁₂ se caracteriza por una demora en el inicio de acción y por cierta imposibilidad de predecir la magnitud de la inhibición plaquetaria, en especial con el uso de CLO. Entre tanto, la aplicación por vía intravenosa de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa requiere una infusión prolongada. Estas limitaciones motivaron la creación del cangrelor (CAN), un análogo del trifosfato de adenosina (ATP) que se administra por vía parenteral, con capacidad potencial de inducir una inhibición plaquetaria de hasta el 100% en función de la dosis utilizada. El comienzo de acción es inmediato, con una vida media de pocos minutos y una restauración de la función plaquetaria que se observa a los 60 minutos. En modelos ex vivo, se han descrito además efectos del CAN sobre la expresión de selectina P y sobre la conjugación de plaquetas y monocitos. Además, la variabilidad de la respuesta que caracteriza al tratamiento con CLO parece mejorarse con la administración de CAN. Por lo tanto, señalan que aun en los individuos tratados con CLO pueden agregarse los efectos antiagregantes del CAN. Sin embargo, se ha sugerido que la elevada afinidad de este último por el receptor P2Y₁₂ podría impedir la acción del CLO, en especial en los pacientes con lesiones endoteliales por ateromas. Por lo tanto, se especula que no debería indicarse una carga de CLO en aquellos sujetos que simultáneamente reciben una infusión de CAN. Por el contrario, se considera que los enfermos ya tratados con CLO podrían ser medicados sin dificultades con una infusión de CAN para inducir efectos antagónicos sobre el receptor de ADP en forma proporcional a la dosis. En estudios futuros, como el CHAMPION-PCI y el CHAMPION-PLATFORM, se espera describir la eficacia del CAN para reducir la incidencia de eventos isquémicos, así como compararlo con el CLO durante la realización de una ACP.

Ticagrelor

Entre los tratamientos antiagregantes plaquetarios alternativos a las tienopiridinas, se ha propuesto el uso de ATP como antagonista directo de la agregación inducida por el ADP. Sin embargo, el ATP es rápidamente inactivado in vivo. En este contexto, se ha sugerido la utilización de ticagrelor (TIC), un derivado de las pirimidinas que actúa directamente sobre el receptor P2Y₁₂. De acuerdo con los estudios preclínicos, el TIC se caracteriza por un inicio de acción rápido y constituye el primer antagonista directo y reversible del receptor P2Y₁₂ que puede administrarse por vía oral. En al menos 2 estudios de fase II, como el DISPERSE-2, se ha señalado que el perfil de seguridad del TIC es semejante al del CLO, si bien en análisis post hoc se verificó una mayor prevalencia de disnea y de pausas ventriculares > 2.5 segundos. En el protocolo DISPERSE-2, el TIC se asoció con una tendencia no significativa a un menor número de casos de IAM en comparación con el CLO, si bien el diseño del estudio no permitió demostrar una superioridad de este tratamiento en relación con la incidencia de eventos isquémicos. Los autores reconocen la necesidad de más estudios, como el ensayo en curso PLATO, para comparar la eficacia clínica del TIC y el CLO en los sujetos con SCA.

SHC 530348

Este fármaco es un antagonista de los receptores de la trombina, sin efectos sobre la agregación plaquetaria inducida por el ADP, el tromboxano A₂ o el colágeno. Debido a su menor efecto sobre el tiempo de sangrado, se ha propuesto que este fármaco podría constituir una alternativa al CLO en caso de verificarse su efectividad y seguridad en ensayos clínicos a gran escala.

Además de su función en la generación de fibrina, la trombina es un importante agonista plaquetario que actúa mediante la proteólisis de los receptores activados por proteasas (PAR). Entre los subtipos de estos receptores, se ha sugerido que los PAR-1 presentan una afinidad entre 10 y 100 veces mayor para la trombina en comparación con los PAR-4. Cuando se inhibe la señalización provocada por el PAR-1, la combinación de las acciones del colágeno y el calcio se incrementan y la actividad procoagulante de las plaquetas se reduce a un nivel similar al logrado con la inducción mediada en forma aislada por el colágeno. El PAR-4 parece provocar un aumento más lento y prolongado de la concentración intracelular de calcio, relacionado con la fase final de la agregación plaquetaria.

En este contexto, en el estudio de fase II TRA-PCI se administró ya sea diferentes dosis de SHC 530348 o bien placebo en individuos en quienes se efectuó una angiografía coronaria con eventual colocación electiva de un stent. El rápido y potente efecto antiagregante plaquetario de este fármaco no se asoció con un incremento significativo en el riesgo de hemorragia o en el tiempo de coagulación, si bien se observó una tendencia a la reducción de la mortalidad y del riesgo de eventos cardiovasculares graves. La causa de este menor riesgo de hemorragia se desconoce, si bien se presume que la trombina se asocia tanto con la hemostasia como con la coagulación, por lo cual se considera que, durante la activación de los PAR-1, se desencadena de modo simultáneo el proceso de hemostasia. De todos modos, los autores admiten la necesidad de estudios clínicos de fase III, internacionales y a gran escala, actualmente en curso, para confirmar la utilidad de estos fármacos.