Introducción
Las tienopiridinas son agentes antagonistas de los receptores plaquetarios para la adenosina difosfato (ADP) que se emplean para el tratamiento y la prevención de las trombosis en los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Este trastorno comprende un conjunto de alteraciones que son consecuencia de la isquemia miocárdica. Los fenómenos trombóticos cardiovasculares se producen luego de la ruptura de las placas ateroscleróticas, lo que ocasiona adhesión, activación y agregación plaquetaria. Mediante la interacción entre el factor von Willebrand y la glucoproteína receptora Ib/IX/V, las plaquetas activadas se unen al subendotelio expuesto como consecuencia de la disfunción endotelial o de una lesión vascular. Luego de la adhesión, las plaquetas cambian de forma y se activan para secretar agonistas como el ADP, el tromboxano A2 y la trombina, que activan las plaquetas circulantes e inducen su agregación. Este entorno facilita la formación de trombos.
Las tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel y prasugrel) inhiben la activación y la agregación plaquetarias, ya que se unen en forma irreversible al receptor P2Y12 para el ADP y se las emplea en combinación con la aspirina en los pacientes con SCA para evitar complicaciones isquémicas posteriores. Estos fármacos son prodrogas que deben metabolizarse para transformarse en moléculas activas, proceso que demora el bloqueo de los receptores plaquetarios, por lo que la actividad de estos agentes parece depender de su tasa metabólica. Además, los polimorfismos genéticos pueden ocasionar diferencias que contribuyen a incrementar el riesgo de efectos adversos.
El uso de la ticlopidina es restringido, ya que se asoció con neutropenia, agranulocitosis y púrpura trombocitopénica. Esta complicación también se asocia con el uso del clopidogrel. Este agente posee eficacia variable y el riesgo potencial de interacciones farmacológicas con las estatinas; sin embargo, no existe un acuerdo respecto de la importancia clínica de esta interacción. El prasugrel fue aprobado recientemente para el tratamiento del SCA debido a su rápido inicio de acción y a la menor probabilidad de ejercer interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con respecto a las otras tienopiridinas.
El objetivo de este trabajo consistió en revisar la farmacocinética del prasugrel y el clopidogrel y evaluar los factores que pueden modificar el metabolismo y su perfil clínico.
Farmacocinética del prasugrel y el clopidogrel
El prasugrel se absorbe en forma rápida y la mayor parte de la dosis se transforma en su metabolito activo (R-138727), el cual alcanza su pico plasmático al cabo de 30 minutos. En un estudio farmacocinético se halló que los metabolitos de esta droga no se acumulan, tras un período de estudio de 10 días. El prasugrel puede administrarse con las comidas o alejado de ellas y el área bajo la curva de concentración-tiempo de su metabolito activo no se altera por los alimentos ricos en grasas.
El metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo (R-130964) es mucho más lento. Además, la proporción de clopidogrel que se activa es mucho menor que la del prasugrel. La concentración máxima se alcanza luego de 40 minutos y, al igual que el prasugrel, puede administrarse próximo o alejado de las comidas.
Ambos agentes se metabolizan mediante el sistema enzimático citocromo P450 (CYP). Las variantes genéticas de estas enzimas contribuyen a las diferencias en la respuesta farmacológica a un mismo agente, lo que se denomina polimorfismo genético. Habitualmente, los sujetos denominados “metabolizadores rápidos” poseen un alelo dominante del citocromo P450, en tanto que aquellos “metabolizadores lentos” poseen un alelo cuya función es menor. Las enzimas asociadas con mayor frecuencia a estos polimorfismos son la CYP2C19 y CYP2D6. Se estima que el 7% de los individuos de raza blanca son “metabolizadores lentos” de los sustratos del CYP2D6. También se informaron casos de individuos “metabolizadores ultrarrápidos” de este mismo citocromo.
Estas enzimas son las responsables de un conjunto de reacciones que, en la mayor parte de los casos, transforman el fármaco en una molécula hidrófila, de menor actividad farmacológica y que se elimina con mayor velocidad. Otras reacciones implican la transformación de la droga en un metabolito tóxico o en su activación, como sucede con el prasugrel y el clopidogrel. El R-138727 se forma como consecuencia de la hidrólisis del prasugrel por una carboxilesterasa que lo transforma en una tiolactona que, a su vez, se transforma en el metabolito activo por acción de las enzimas CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 y CYP2C9. El R-138727 se inactiva mediante S-metilación y conjugación con cisteína. Este metabolito activo posee una vida media de 7 horas. El clopidogrel se metaboliza mediante dos vías diferentes. Las enzimas CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y CYP1A2 lo oxidan para formar 2-oxo-clopidogrel, que luego se transforma en el metabolito R-130964. En una reacción simultánea, el ácido carboxílico, propio de los metabolitos inactivos de esta droga, nuevamente es hidrolizado por una esterasa. El 50% del clopidogrel se elimina por la orina y el 46%, en las heces. La vida media del metabolito activo es de 30 minutos y la del clopidogrel, de 6 horas. Aproximadamente el 2% del clopidogrel se une en forma covalente a las plaquetas, con una vida media de 11 días.
Potenciales interacciones farmacológicas
Las interacciones farmacocinéticas pueden aparecer cuando la depuración metabólica de una droga es modificada por otro agente. Si este último es un inhibidor, disminuye la depuración e incrementa la concentración de la primera droga. Esto podría provocar mayor eficacia o mayor riesgo de efectos adversos. Por el contrario, si el otro agente es un inductor, acelera la eliminación de la droga, con lo que disminuye sus concentraciones plasmáticas y, por ende, su efecto clínico.
Existe poca información acerca de las interacciones del prasugrel. Esta droga puede administrarse en forma simultánea tanto con inductores como inhibidores y sustratos de los CYP3A y CYP2B6. No obstante, la administración junto con otros agentes que alteran la hemostasia puede ser perjudicial.
En cambio, las interacciones del clopidogrel pueden ser significativas. La administración conjunta con aspirina incrementa el riesgo de hemorragia gastrointestinal, por lo que suelen indicarse inhibidores de la bomba de protones o bloqueantes de los receptores 2 para histamina para evitar este efecto adverso. El omeprazol inhibe el CYP2C19 y se recomienda evitar su indicación debido a que disminuye la eficacia del clopidogrel e incrementa la probabilidad de efectos adversos.
Si bien el clopidogrel y el prasugrel comparten parte de sus vías metabólicas, el prasugrel posee menor influencia en su farmacocinética como consecuencia de otros agentes que se metabolizan a través de las mismas enzimas.
Consecuencias clínicas
El efecto de un fármaco es la consecuencia de su afinidad por el sitio de acción de la concentración en este sitio y de la variabilidad biológica. El TRITON-TIMI38 fue un trabajo aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y de doble placebo en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad de ambas tienopiridinas asociadas con aspirina en los pacientes con SCA sometidos a un cateterismo, en el que se evaluó el polimorfismo genético de 162 pacientes. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos terapéuticos en cuanto a la mortalidad. El uso de prasugrel se asoció con la disminución de las complicaciones isquémicas en los pacientes con SCA sometidos a cateterismo programado, pero también se relacionó con el incremento de hemorragias. Entre los pacientes tratados con clopidogrel se encontraron portadores del alelo de función disminuida del CYP2C19, lo que ocasionó niveles significativamente inferiores de metabolito activo y se incrementó la probabilidad de complicaciones graves. Las variantes genotípicas del CYP2C19 y del CYP2C9 no modificaron la eficacia del prasugrel. El autor postula que esto se debe a que la menor actividad de una de las enzimas podría estar compensada por la actividad residual de la enzima restante.
En un ensayo a doble ciego en 110 pacientes con enfermedad coronaria se compararon ambos agentes y se halló que al cabo de 30 minutos de la administración, los pacientes tratados con prasugrel presentaron mayor inhibición de la agregación plaquetaria. Se propuso que la mayor actividad del prasugrel en los pacientes con SCA tratados con aspirina podría deberse a que esta tienopiridina se metaboliza en forma más eficaz. Si bien el omeprazol disminuye la inhibición de la agregación plaquetaria ocasionada por el clopidogrel, no altera la actividad del prasugrel. Esto se atribuye a que el prasugrel se metaboliza en forma más rápida que su derivado activo respecto del clopidogrel.
Recomendaciones
El equilibrio entre el riesgo de trombosis y hemorragia es el desafío para los médicos que requieren la asociación entre aspirina y tienopiridinas. En el caso del clopidogrel, el beneficio potencial de una reducción de la hemorragia en el tracto digestivo superior debe balancearse con el aumento del riesgo de trombosis luego del SCA, que se incrementa ante la interacción entre el clopidogrel y los fármacos antisecretores gástricos. El uso del prasugrel permite evitar esta interacción, por lo que reduce el riesgo de trombosis. En la actualidad se está desarrollando una prueba para evaluar el alelo de función reducida del CYP2C19 que permitiría la titulación de la dosis de clopidogrel.
El autor señala que, en algunas poblaciones, el prasugrel posee ventajas clínicas sobre el clopidogrel. El primero reduce el riesgo en los pacientes que presentan infarto de miocardio con elevación del segmento ST y diabetes. Este fármaco también ha sido eficaz para los individuos sin antecedentes cerebrovasculares, > 75 años y > 60 kg de peso. Por su parte, considera que el clopidogrel sería la droga de elección para los pacientes que tuvieron un accidente cerebrovascular previo.
Conclusiones
El experto destaca tres hechos: en primer lugar, la administración conjunta de prasugrel con otros fármacos tiene menor probabilidad de provocar interacciones farmacológicas con respecto al uso del clopidogrel; sin embargo, recomienda cautela al indicar prasugrel en pacientes que reciben warfarina. En segundo lugar, destaca que mayor cantidad de pacientes alcanzará una inhibición plaquetaria adecuada con el prasugrel debido a que es menos susceptible al polimorfismo genético. En tercer lugar, dado que el prasugrel se metaboliza en forma más eficiente, permite una mayor y más rápida inhibición plaquetaria.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica