Introducción
“La citicolina es una molécula orgánica compleja que funciona como un intermediario en la biosíntesis de los fosfolípidos de la membrana celular”. La citicolina -también conocida como citidina 5´-difosfocolina o CDP-colina- participa en el metabolismo celular; la CDP-colina consiste en ribosa, pirofosfato, citosina y colina.
La colina se metaboliza a fosfolípidos y acetilcolina y se oxida a betaína, un dador de grupos metilo. La citicolina exógena se hidroliza en el intestino delgado y se absorbe como colina y citidina. La citicolina preserva los depósitos sistémicos de colina e inhibe la degradación de los fosfolípidos de la membrana. En Estados Unidos, la citicolina se comercializa como suplemento dietario, mientras que en Japón se la utiliza como fármaco; la sal sódica de citicolina se comercializa en Europa.
Farmacocinética y metabolismo
La citicolina es hidrosoluble y tiene una biodisponibilidad superior al 90%. Los estudios en voluntarios sanos revelaron que la citicolina que se administra por vía oral se absorbe rápidamente; menos del 1% se elimina por las heces. A la hora y a las 24 horas se producen picos de concentración plasmática. La citicolina se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado. La colina y la citidina son los metabolitos generados en el intestino; una vez absorbidos se distribuyen por todo el cuerpo y participan en diversas vías metabólicas. En el cerebro se vuelve a formar citicolina.
La citicolina se elimina principalmente por el CO2 respiratorio y por la orina. Luego del primer pico de concentración en plasma se produce una declinación rápida, seguida de un índice más lento de eliminación. Lo mismo ocurre después del segundo pico de elevación en plasma. La vida media de eliminación respiratoria y de eliminación urinaria es de 56 horas y de 71 horas, respectivamente.
Estudios en ratas demostraron que en las 6 a 8 horas después de la administración oral de citicolina, hay un aumento de los niveles plasmáticos de citidina y de colina. La administración prolongada, durante 42 a 90 días, se acompaña de un aumento de la concentración cerebral de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina, los tres fosfolípidos más importantes de las membranas de las células cerebrales. En los sujetos jóvenes y en los de más edad, la administración de una única dosis de citicolina se asocia con elevación de los niveles séricos de colina. La espectroscopia con resonancia magnética revela que en los pacientes de edad avanzada, la colina cerebral desciende después de la administración de citicolina; en los individuos jóvenes ocurre en fenómeno opuesto, posiblemente porque en los primeros, la citicolina sería captada más rápidamente por las neuronas. A su vez, en los sujetos de más edad, la citidina sería el principal factor de estimulación de la síntesis de la fosfatidilcolina. Se ha visto que en las personas de edad avanzada, la administración de citicolina durante 6 semanas se acompaña de un aumento de los fosfodiésteres cerebrales, productos del metabolismo de los fosfolípidos. La síntesis y el recambio de los fosfolípidos podrían mejorar el funcionamiento cognitivo en el contexto del envejecimiento.
Mecanismos de acción
Precursor de los fosfolípidos
Los metabolitos de la citicolina -colina, metionina, betaína y nucleótidos derivados de la citidina- participan en numerosas vías metabólicas. Las enfermedades que se asocian con degeneración de las neuronas colinérgicas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (EA), se caracterizan por la deficiencia de los marcadores bioquímicos que intervienen en la neurotransmisión colinérgica. En los pacientes con EA, la citicolina mejora moderadamente la función cognitiva por ser un precursor de la acetilcolina. El cerebro utiliza la colina especialmente para la síntesis de acetilcolina; por ende, puede reducirse la cantidad de colina disponible para la producción de fosfatidilcolina.
La depleción de los depósitos de colina en el cerebro y el incremento de la demanda de acetilcolina pueden promover el catabolismo de los fosfolípidos de las membranas de las neuronas para suplir la demanda de colina. En este contexto, la administración exógena de citicolina podría contribuir con el mantenimiento de la integridad estructural y funcional de las membranas neuronales.
Reparación de la membrana de las neuronas
En los pacientes con accidente cerebrovascular (ACV), la citicolina podría inducir la reparación de las membranas mediante el aumento de la síntesis de fosfatidilcolina y de las neuronas colinérgicas dañadas (mediante el incremento de la producción de acetilcolina), entre otros mecanismos.
La citicolina protege a las neuronas colinérgicas del autocanibalismo -proceso por el cual los fosfolípidos de la membrana se degradan para que se genere la colina necesaria para la síntesis de acetilcolina, en situaciones en las que hay depleción de la colina. La administración exógena de citicolina -por ser una fuente de colina para la producción de acetilcolina- protegería a los fosfolípidos de la membrana y evitaría la muerte celular.
La citicolina también participa en la síntesis de esfingomielina y se vio que se asocia con la recuperación de esta sustancia luego de la isquemia. La cardiolipina -un fosfolípido de la membrana interna mitocondrial- también requiere de citicolina, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión. Sin embargo, la citicolina evitaría la hidrólisis de la cardiolipina por la fosfolipasa A2. De hecho, la citicolina inhibe la liberación de ácido araquidónico, un sustrato de la fosfolipasa A2. La reperfusión que sigue a la isquemia se acompaña de una disminución de la fosfatidilcolina. La citicolina restaura los niveles de ácido araquidónico y evitaría así, la activación de la fosfolipasa A2. Este efecto también explicaría la recuperación de la esfingomielina después de la isquemia y la reperfusión en las neuronas del hipocampo.
Efectos sobre el beta amiloide
La citicolina podría contrarrestar el depósito de beta amiloide, una proteína neurotóxica que se considera importante en la fisiopatología de la EA, caracterizada por la formación de placas y de redes de neurofibrillas en el hipocampo. En las ratas, la citicolina evita la degeneración neuronal asociada con la inyección de proteína beta amiloide, reduce la cantidad de células apoptóticas y mejora la memoria. Un estudio en ratas reveló que los componentes de la citicolina se acompañan de un aumento de la excreción del precursor de la proteína amiloide (PPA). Los autores recuerdan que el PPA tiene un péptido que interviene en la formación de los depósitos de amiloide en los pacientes con EA. Cuando se reduce el contenido de fosfolípidos hay una fragmentación anormal del PPA y desestabilización de la membrana celular. La formación de fragmentos amiloidogénicos es un hallazgo que caracteriza al envejecimiento y al daño neuronal. La información en conjunto sugiere que la citicolina podría inducir la regeneración de las neuronas en los pacientes con EA.
Efecto sobre los neurotransmisores
En ratas, la administración diaria de citicolina durante una semana se acompañó de un aumento de los neurotransmisores cerebrales -norepinefrina y dopamina. En cambio, los niveles de serotonina disminuyeron. Posiblemente, la activación de la dopamina y la inhibición de la serotonina podrían explicar el efecto antiparkinsoniano y la estimulación del sistema nervioso central por la citicolina. Los resultados de otra investigación sugieren que la citicolina inhibe la recaptación de dopamina en el cuerpo estriado de las ratas; este mecanismo también podría explicar el efecto terapéutico de la citicolina en la enfermedad de Parkinson.
Estudios en animales
Protección cerebral
La inyección de citicolina en el cerebro de los jerbos antes de la isquemia experimental se asocia con la restauración de la fosfatidilcolina y con inhibición de la liberación de los ácidos grasos libres; el resultado final es la estabilización de la membrana neuronal.
En otro estudio, la citicolina se acompañó de un aumento de los niveles del glutatión, un fenómeno que participaría en la disminución del estrés oxidativo. En modelos con animales, la citicolina administrada por vía intraperitoneal reduce el edema cerebral asociado con la injuria. Por su parte, la citicolina retrasa el daño de la membrana y el compromiso conductual en las ratas espontáneamente hipertensas con isquemia cerebral. En otro modelo animal de ACV, la administración de citicolina en dosis de 500 mg/kg se asoció con una disminución del volumen de la zona infartada. En jerbos, la citicolina evitó el daño de la membrana neuronal luego de la isquemia. El beneficio tal vez estaría relacionado con la menor producción de radicales libres de oxígeno durante el metabolismo del ácido araquidónico.
Memoria y aprendizaje
Durante el envejecimiento hay una disminución de los fosfolípidos de la membrana celular; en consecuencia, la función se compromete y se pierden neuronas colinérgicas. La memoria y la función cognitiva dependen de la comunicación interneuronal normal. En un estudio en ratas, el tratamiento con citicolina se asoció con mejoría de la memoria y de la capacidad de aprendizaje; el rendimiento motor también mejoró. Los hallazgos en conjunto sugieren que la citicolina ejerce una acción colinérgica. En los trabajos experimentales, esta sustancia evitó los trastornos de la memoria asociados con la administración de escopolamina y con el choque eléctrico.
La citicolina también podría ser útil como terapia adyuvante en el ACV embólico, tal como lo indican los estudios en animales.
Estudios en los seres humanos
Terapia para el ACV
En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo en 272 enfermos con ACV agudo, la administración de 1 000 mg diarios de citicolina por vía intravenosa durante 14 días se asoció con una mejoría considerable del nivel de conciencia. Los autores de la investigación concluyeron que la citicolina podría promover la recuperación del daño tisular reversible en las etapas agudas del ACV. La terapia también podría atenuar la agravación posterior al ACV.
Otros estudios demostraron mejoría de la función neurológica, de la fuerza muscular y de la función cognitiva. Un análisis de los trabajos disponibles sugirió que la administración de citicolina en el transcurso de las primeras 24 horas después del inicio del ACV aumenta la probabilidad de una recuperación completa a los 3 meses.
Un estudio realizado por el Citicoline Stroke Study Group evaluó los efectos de la citicolina por vía oral (500 mg, 1 000 mg o 2 000 mg) en 259 pacientes con ACV. El tratamiento comenzó en el transcurso de las primeras 24 horas que siguieron al evento y se mantuvo durante 6 semanas. Al final del ensayo, los enfermos que recibieron 500 mg o 2 000 mg de citicolina tuvieron el doble de probabilidad de recuperación respecto de los individuos asignados a placebo. Otros estudios, sin embargo, no confirmaron el beneficio de la citicolina en los enfermos con ACV.
Función cognitiva en los pacientes de edad avanzada
Un estudio abarcó 84 sujetos ancianos con pérdida leve a moderada de la memoria, evaluados con la Mini Mental State Examination (MMSE). Los pacientes recibieron 1 000 mg/día de citicolina o placebo durante 6 semanas. La evolución de los pacientes del grupo de tratamiento activo (valorada con la Randt Memory Test) fue más favorable, especialmente en algunos dominios del funcionamiento cognitivo. Los autores atribuyeron el beneficio al efecto dopaminérgico de la citicolina.
En un trabajo se evaluó la memoria verbal en 95 sujetos sanos de 50 a 85 años. En la primera fase de la investigación, los participantes recibieron 1 000 mg de citicolina o placebo durante 3 meses. Un subgrupo de sujetos con trastornos sustanciales de la memoria fue reclutado para la segunda fase transversa del estudio, durante la cual recibieron 2 000 mg/día de citicolina o placebo durante 3 meses. Después de la primera fase sólo se observó mejoría en asociación con la citicolina en los enfermos con mayor deterioro de la memoria; al final del estudio se registró una mejoría más importante en el grupo de tratamiento activo. En conclusión, la administración de 2 000 mg/día de citicolina sería más eficaz para mejorar los trastornos de la memoria. Un metanálisis reciente de los estudios aleatorizados y a doble ciego realizados en seres humanos sugiere que la citicolina mejora el funcionamiento cognitivo en los enfermos con trastornos cerebrales crónicos. El fármaco mejoraría en forma moderada la memoria y la conducta.
Efectos sobre la actividad cerebral
La citicolina revertiría las anormalidades de los patrones eléctricos cerebrales asociados con el envejecimiento. Los autores recuerdan que los sujetos de edad avanzada tienen un incremento de la actividad en el espectro delta, theta y beta rápido y un descenso en las frecuencias alfa y beta lento. Un estudio que abarcó 24 enfermos con síndrome cerebral orgánico (desorientación, trastornos cognitivos y labilidad emocional) evaluó la eficacia de la citicolina por vía intravenosa en dosis de 500 mg/día. El electroencefalograma reveló una mejoría importante en el patrón eléctrico en asociación con la mejoría clínica.
En un trabajo, 19 pacientes con EA fueron tratados con 100 mg de citicolina por vía oral durante un mes. Se comprobó un aumento moderado de la frecuencia alfa en los pacientes con EA de inicio tardío y un aumento de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral.
Daño cerebral
El daño cerebral se asocia con una depleción de los fosfolípidos de la membrana celular y edema cerebral. En un trabajo, 216 pacientes recibieron el tratamiento convencional o esta terapia más citicolina por vía intravenosa en dosis de 1 000 mg/día. Los enfermos del grupo de tratamiento activo tuvieron una mejoría más importante de la función cognitiva y de los síntomas motores.
Otras investigaciones revelaron que la citicolina permite la rehabilitación de la memoria en los sujetos con traumatismo cerebral al restaurar el flujo sanguíneo.
Enfermedad de Alzheimer
La citicolina mejoraría el rendimiento cognitivo en los sujetos con EA de inicio precoz. El tratamiento con 1 000 mg/día por vía oral en 20 pacientes con EA se asoció con mejoría de la función cognitiva, a juzgar por los resultados de la MMSE.
Un estudio más reciente abarcó 30 enfermos con demencia senil leve a moderada. La citicolina se administró en dosis de 1 000 mg durante 12 semanas. Los resultados globales indicaron una mejoría moderada en los enfermos del grupo de tratamiento activo. La citicolina aumentó el flujo sanguíneo cerebral respecto del placebo.
Glaucoma y ambliopía
La citicolina podría inducir la reparación del daño del nervio óptico que se observa en el glaucoma. Es posible que la protección asociada con la citicolina en la retina obedezca a la mayor síntesis de fosfatidilcolina. En un estudio en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, la administración de citicolina en dosis de 1 000 mg/día por vía intramuscular mejoró la función visual y de la retina. El efecto favorable podría estar asociado con el aumento de la concentración de dopamina en la retina. El tratamiento con 1 000 mg/día de citicolina por vía intramuscular mejora la agudeza visual en los enfermos con ambliopía.
En un estudio en sujetos con enfermedad de Parkinson tratados con levodopa, el agregado de 500 mg/día de citicolina mejoró la bradiquinesia y la rigidez.
Toxicología. Seguridad clínica
El perfil de toxicidad de la citicolina en los seres humanos es muy favorable. La cefalea transitoria fue un efecto adverso infrecuente. Un estudio de vigilancia amplio en 2 817 enfermos de 60 a 80 años con senilidad e insuficiencia vascular que recibieron citicolina, reveló 151 efectos adversos (5% de los casos). La mayoría de las manifestaciones adversas fue transitoria; las más comunes incluyeron dolor gástrico y diarrea; la hipotensión, la taquicardia y la bradicardia fueron menos frecuentes.
Conclusiones y perspectivas futuras
La citicolina es un dador de colina y un intermediario en la biosíntesis de los fosfolípidos y de la acetilcolina. La citicolina reduce el daño por isquemia al preservar los fosfolípidos de la membrana celular. Los resultados en pacientes con ACV agudo han sido heterogéneos pero es posible que el fármaco mejore la evolución cuando se lo administra precozmente. La citicolina también podría ser útil en los enfermos con demencia senil o con EA. En los estudios clínicos a largo plazo, la droga se toleró muy bien, concluyen los autores.