La trombocitopenia es relativamente frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCINs). Reportes previos estimaron que 20% a 35% de los pacientes admitidos en una UCIN tienen ≥ 1 recuento de plaquetas ≤ a 150000/µl en algunos momento de su estadía; sin embargo, la gran mayoría de los casos no son graves, con recuentos de plaquetas > a 50000/µl. Los neonatos con trombocitopenia inferior a 50000/µl probablemente presentan las consecuencias más graves, pero informes previos no focalizaron exclusivamente en estos pacientes. Para entender mejor la trombocitopenia severa en la UCIN, los autores utilizaron los registros de datos del Sistema de Salud Intermountain para identificar a todos los pacientes que tuvieron ≥ 2 recuentos plaquetarios de ≤ 50000/µl durante un periodo de 5 años, del 2003 al 2007. Se determinó el día de vida al reconocerse la trombocitopenia severa por primera vez, la relación del peso al nacer y la edad gestacional con la prevalencia de trombocitopenia severa, su asociación con sangrado patológico, administración de transfusiones de plaquetas, justificación para la trombocitopenia, y tasas de mortalidad.
Métodos
1- Pacientes
La información se recolectó en forma retrospectiva como conjuntos de datos deidentificados a partir de los registros de archivo del Sistema de Salud Intermountain de Utah. Los datos se obtuvieron de los pacientes ingresados en las UCINs del McKay-Dee Hospital (Ogden, Utah), el LDS Hospital (Sal Lake City, Utah), Intermountain Medical Center (Murray, Utah), Primary Children's Medical Center (Salt Lake City, Utah), y Utah Valley Regional Medical Center (Provo, Utah), con fecha de nacimiento del 1º enero de 2003 al 31 de diciembre de 2007.
2- Recuento de plaquetas, Guías de transfusión y transfusiones de plaquetas
Los recuentos de plaquetas y los volúmenes plaquetarios medios (VPM) se determinaron utilizando un analizador hematológico específico.
Los criterios para la administración de transfusiones plaquetarias en las UCINs del Sistema de Salud Intermountain durante este periodo fueron los siguientes: (1) recuento de plaquetas < a 100000/µl y oxigenación con membrana extracorpórea o intervención quirúrgica asociada, (2) recuento de plaquetas de < 50000/µl e inestabilidad clínica, o (3) plaquetas < 20000/µl con estabilidad clínica. Todas las transfusiones de plaquetas fueron de tipo AB o A (Rh-positivo o negativo) y obtenidas por aféresis. Fueron sometidas a leucofiltración e irradiación y administradas a un volumen de 10 a 15 ml/kg/peso corporal. Se tomó como decisión arbitraria para definir un episodio resuelto de trombocitopenia cuando el recuento de plaquetas permaneció > 100 000/µl por > 3 días sin transfusión de plaquetas.
3- Recolección de datos y análisis estadístico
Se utilizó para la recolección de datos un programa modificado del subsistema de trabajo del Sistema de Salud. La hemorragia intraventricular (HIV) se diagnosticó por ecografía y se clasificó utilizando el sistema de Papile y col. La hemorragia pulmonar se definió como sangrado evidente ante succión del tubo endotraqueal, con una radiografía de tórax compatible con hemorragia pulmonar. El sangrado gastrointestinal fue definido como sangrado rectal evidente (no identificado como enterocolitis necrotizante [ECN] o como estría de sangre por fisura rectal). El sangrado cutáneo se definió como "contusión fuerte o equimosis" (no sólo petequias) o exudación o sangrado de los sitios de venopuntura previos.
En el estudio caso-control, todos los recién nacidos con trombocitopenia severa que desarrollaron HIV grado 3 o 4 se HIV se cotejaron 1:2 con sujetos control que no desarrollaron HIV de esas características. El apareamiento se realizó en base al peso de nacimiento (+/- 200 g) y la edad gestacional al nacimiento (+/- 2 semanas). Los sujetos control se obtuvieron del mismo sistema de atención de salud y fueron contemporáneos con los pacientes caso.
Se utilizaron medias y desvíos standard (DS) para expresar los valores en los grupos con distribución normal, y medianas y rangos para expresar los valores en los grupos que no lo estaban. Las diferencias en las variables categóricas fueron evaluadas mediante test exacto de Fisher o prueba de x2. Un t test de student’s se utilizó para evaluar variables continuas. Se consideró significancia estadística con valor de p < 0.05.
Resultados
Durante el período examinado, 11281 pacientes fueron admitidos en UCINs de nivel III del Sistema de Salud Intermountain. De éstos, 273 tuvieron ≥ 1 episodio de trombocitopenia severa detectada (prevalencia estimada: 2.4% de las admisiones en UCINs). De los 273 pacientes, 42 tuvieron ≥ 2 episodios de trombocitopenia severa: de éstos 3 tuvieron 3 episodios y otros 4 tuvieron 4 episodios (en total 326 episodios de trombocitopenia severa).
Menos de un tercio de estos episodios se presentaron en los primeros 3 días de vida. La mitad de los episodios ocurrieron en el día 10, el 75% en el día 27, y el 95% por el día 100 de vida.
Los neonatos con los menores pesos de nacimiento tuvieron la mayor prevalencia de trombocitopenia severa. Los pacientes con peso al nacer < 1000 g tuvieron una prevalencia 10 veces más alta que los que pesaban > 2000 g (14% vs 1.4%, p < 0.001).
La hemorragia cutánea se observó con más frecuencia entre neonatos con menores recuentos plaquetarios. Por ejemplo, el 18% de aquellos con recuento de plaquetas < 20000/µl presentaron hemorragia cutánea, en comparación con el 9% de aquellos con recuento bajo pero en el rango de 21000 a 50000 /µl (p < 0.03); sin embargo, la incidencia de hemorragia pulmonar, gastrointestinal e intraventricular no tuvieron relación esatdísticamente significativa con el menor recuento de plaquetas registrado. En el estudio caso-control, los menores recuentos plaquetarios registrados en los sujetos control (pacientes sin HIV grado 3 o 4) fueron superiores que los de los pacientes casos. La HIV grado 3 o 4 fue casi exclusivamente una complicación de los neonatos prematuros; sin embargo, hubo una ocurrencia de HIV grado 3 en un recién nacido de 39 semanas de gestación.
Los diagnósticos clínicos más frecuentes en los registros médicos como justificación para la trombocitopenia fueron las infecciones (bacterias u hongos), coagulación intravascular diseminada (CID) y ECN, representando > 60% de los episodios. La presencia de trombos representó sólo el 2% del total de los episodios; sin embargo, representó el 28% en los que tuvieron 3 episodios de trombocitopenia severa.
En el 10% de los episodios no hubo explicación para los mismos. El 19% de los neonatos (n=53) con trombocitopenia severa tuvo > 1 episodio identificado. En los 326 episodios de trombocitopenia severa, el VPM registrado al momento del menor recuento plaquetario (9.7 +/- 2 fl) tendió a ser ligeramente mayor que el encontrado en neonatos sin trombocitopenia (8 +/ - 1 fl).
Un total de 235 (86%) de los 273 pacientes recibieron ≥ 1 transfusión de plaquetas (mediana:5, rango: 0 -76). No se produjeron muertes entre los que no recibieron transfusiones de plaquetas, mientras que la tasa de mortalidad aumentó en forma escalonada en función del número de transfusiones de plaquetas recibidas. No se registraron muertes atribuibles a sangrados incoercibles. No se observó relación entre los recuentos plaquetarios más bajos registrados o la causa subyacente y la tasa de mortalidad.
Discusión
La trombocitopenia es frecuente entre pacientes pequeños y enfermos de las UCINs. Los autores de este estudio analizaron previamente a neonatos con peso de nacimiento extremadamente bajo (PNEB), y hallaron que el 73% tenía en algún momento durante su estadía en la UCIN ≥ 1 recuento de plaquetas < a 150000/µl; sin embargo, se considera actualmente que la trombocitopenia severa en realidad es bastante infrecuente en las UCINs. En estas series de > 11000 pacientes, se detectó trombocitopenia severa en sólo el 2.4% del total y en sólo 14% de los neonatos con PNEB.
Los autores consideraron 2 recuentos de plaquetas < a 50000/µl en cualquier momento durante la internación del neonato, sin intervalo específico, para su inclusión en el estudio, llevando probablemente a la pérdida de algunos casos de trombocitopenia verdadera (tanto casos transitorios como casos tratados por completo con una única transfusión de plaquetas). Sobre esta base, este reporte probablemente tiene una tasa de prevalencia más baja que otros estudios similares, en los cuales sólo 1 recuento plaquetario bajo fue necesario para la inclusión.
Los autores especularon con que los recién nacidos con trombocitopenia severa presentaban problemas significativos relacionados con la misma, por lo que se analizaron los registros médicos de estos pacientes. Se predijo que cualquier conjunto de características dentro de este grupo podría ayudar a aclarar aspectos clínicos y guiar investigaciones futuras. Se halló que la mayoría de los pacientes con trombocitopenia severa en la UCIN eran neonatos con PNEB y trombocitopenia adquirida durante su internación en asociación con sepsis bacteriana o micótica, ECN, o coagulación intravascular diseminada. El tiempo de inicio varió mucho, desde el día 1 al 155, sin una distinción clara en base a la edad de presentación. Los autores interpretaron esto como coherente con el hecho de que las causas subyacentes de trombocitopenia severa (por ejemplo sepsis o ECN) pueden ocurrir prácticamente en cualquier momento durante la estadía en la UCIN.
Cuando se detecta trombocitopenia severa en un neonato de término con buena apariencia clínica, generalmente se sospecha trombocitopenia aloinmune (TAI), especialmente cuando el recuento bajo de plaquetas se produce en el 1º día de vida. La trombocitopenia amegacariocítica congénita también se puede presentar con trombocitopenia grave al nacer, pero es mucho menos común que la TAI. En estas series, se reconocieron sólo 10 casos de TAI (3% del total) y sólo 7 casos relacionados con síndromes genéticos, de los cuales sólo se identificó 1 caso de trombocitopenia amegacariocítica congénita. Los autores no tienen ningún protocolo para la identificación de pacientes de la UCIN que deben ser examinados para trombocitopenia hereditaria o TAI. En consecuencia, algunos de los casos en los que el diagnóstico de base no fue identificado podrían de hecho, haber sido TAI; sin embargo, dado que sólo el 10% de los casos no tuvieron causa probable, los autores estimaron que rara vez la TAI es la causa de trombocitopenia severa entre la población de las UCINs.
Las hemorragias cutáneas y mucosas, con petequias y equimosis superficiales, son comunes en los casos de trombocitopenia grave. Se observaron más de este tipo de hemorragias entre aquellos con los recuentos más bajos de plaquetas. Dado que este fue un estudio retrospectivo, en algunos casos la hemorragia cutánea pudo haber ocurrido pero no haberse registrado, por lo tanto se consideró que la prevalencia de hemorragia cutánea del 18% fue una estimación mínima. La hemorragia gastrointestinal fue registrada en el 5% de los pacientes cuyos menores recuentos de plaquetas fueron de < 20000/µl, en comparación con el 1% a 2% de aquellos cuyo recuento más bajo fue 20000 a 50000 plaquetas/µl. Aunque sin significancia estadística, en este estudio en particular la tendencia fue consistente con las observaciones en pacientes adultos con trombocitopenia.
En contraste con las hemorragias cutáneas y gastrointestinales, los autores no hallaron relación en pacientes con trombocitopenia severa, entre los recuentos de plaquetas más bajos registrados y la presencia de hemorragia pulmonar o intraventricular. Los autores especulan que otros factores distintos a la trombocitopenia son prominentes en la patogenia de estas variedades de sangrado neonatal.
Setzer y col. y Andrew y col. encontraron que la disminución del recuento de plaquetas se correlacionaba con una mayor prevalencia de HIV, pero no quedó claro si la trombocitopenia causaba la HIV o si se produjo luego de la HIV como resultado de mecanismos de consumo. En este estudio caso-control, se observó un dilema similar: los recuentos de plaquetas más bajos registrados fueron menores entre aquellos con HIV grave que entre los sujetos control; sin embargo, sigue siendo poco claro si la trombocitopenia tuvo algún papel causal en la HIV.
Se observa una variación significativa en las prácticas de transfusión de plaquetas en las UCINs. Esto fue ilustrado por la encuesta reciente realizada por Josephson y col. sobre prácticas de transfusión de plaquetas en neonatología en los Estados Unidos y Canadá. Se reportó que las transfusiones de plaquetas son frecuentemente indicadas en neonatos que no presentan sangrados y cuyo recuento de plaquetas es inferior a límites arbitrarios establecidos. Estos límites están basados en niveles de evidencia "tipo IV", es decir, no basado en estudios, pero si en recomendaciones de autoridades respetadas. Los beneficios de las transfusiones de plaquetas para los recién nacidos que no presentan sangrados son especulativas. Por otra parte, la indicación de transfusiones de plaquetas en neonatos que no presentan sangrados con recuentos palquetarios > de 10000 a 20000/µl no es coincidente con la práctica actual de transfusión en adultos. Dado que los riesgos de las transfusiones de plaquetas son cada vez más claros, cualquier medida de seguridad para la reducción de las transfusiones entre neonatos sin sangrados y sin trombocitopenia sería un avance bienvenido.
Los autores no hallaron ninguna relación entre el menor recuento de plaquetas registrado y la tasa de mortalidad; sin embargo, se observó una relación directa entre el número transfusiones de plaquetas recibidas y la tasa de mortalidad. Aunque este estudio no evaluó directamente la toxicidad de las transfusiones plaquetarias, la misma relación fue identificada y evaluada en un estudio previo que involucró a 1600 neonatos con trombocitopenia. Esto se explica, en parte, por el hecho de que los pacientes más enfermos reciben más transfusiones de plaquetas, pero también por los efectos adversos conocidos de las transfusiones plaquetarias.
Conclusiones
En este estudio se observó que los pacientes de la UCIN con trombocitopenia severa presentan una amplia variedad de condiciones médicas subyacentes como causas probables de trombocitopenia. Se destacan cuatro mecanismos facilitadores de trombocitopenia: disminución de la producción de plaquetas, aumento de su destrucción, secuestro plaquetario, y la combinación de estos procesos. No se realizaron estudios detallados sobre estos mecanismos en la población de pacientes, pero en base a las condiciones médicas subyacentes, los autores especulan que la mayoría de los casos involucraba un elemento de destrucción plaquetaria. Asimismo, consideraron que los neonatos con PNEB están altamente predispuestos a esta condición. Los autores cuestionaron si algunas de las transfusiones profilácticas de plaquetas que fueron indicadas en estos pacientes podrían haber tenido riesgos que superaran a los beneficios, sobre todo después de pasada la primera semana de vida y con un menor riesgo de HIV. Tal vez entre los recién nacidos con muy bajo de riesgo de HIV (peso > 1500g, edad > 7 días), la transfusión de plaquetas debería reservarse ante equimosis o sangrado evidente, y no para mantener el recuento de plaquetas por encima de un nivel arbitrario.
Comentario
En el presente estudio, se destacó que la mayoría de los casos de trombocitopenia severa se observaron en pacientes con peso de nacimiento extremadamente bajo o en aquellos con patologías asociadas como sepsis, enterocolitis necrotizante o coagulación intravascular diseminada, que pueden ocurrir en cualquier momento de la internación, y sin relación estricta con la edad del neonato. Se identificó una relación entre la presencia de hemorragia cutánea y un recuento plaquetario bajo, pero sin significancia estadística con la hemorragia gastrointestinal e interventricular. Además, se observó asociación entre la administración de transfusiones de plaquetas y la tasa de mortalidad registrada. Si bien se requieren nuevos estudios que profundicen este tema, podría considerarse la necesidad de un control más estricto del recuento plaquetario en los pacientes con las características antes mencionadas, como así también la indicación racional de las transfusiones plaquetarias, para lograr un beneficio clínico real sin aumentar los riesgos de complicaciones y mortalidad en esta población vulnerable.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol