Introducción

Los antidepresivos de primera generación incluyen los tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Ambos grupos de fármacos se asocian con sedación, aumento ponderal y efectos adversos cardíacos y anticolinérgicos potencialmente mortales. Después de la creación de los nuevos antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o de serotonina y noradrenalina, se ha considerado la evaluación de otros efectos adversos, como las disfunciones sexuales (DS). Estas reacciones adversas se clasifican de acuerdo con el momento de su aparición durante el ciclo sexual normal, ya que pueden comprometer el deseo, la fase de excitación (agrandamiento del clítoris y lubricación vaginal en la mujer, función eréctil en el varón) o el orgasmo. Los fármacos con efectos sobre el sistema serotoninérgico pueden comprometer de manera negativa las tres fases, aunque se han descrito eventuales diferencias entre los varones y las mujeres.

No obstante, no se ha estimado con certeza la repercusión de los nuevos antidepresivos en relación con las DS. Se destaca la necesidad del uso de cuestionarios específicos o del interrogatorio dirigido para confirmar la importancia de la investigación específica de la vida sexual en estos pacientes.

En el presente metanálisis, los autores se propusieron la cuantificación de las DS asociadas con el tratamiento antidepresivo en función de las conclusiones de diversos estudios en los que se investigó este grupo de efectos adversos.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica de los artículos publicados hasta julio de 2008 en las redes Medline e ISI Web of Knowledge. Se eligieron palabras claves predefinidas en inglés. Se incluyeron los estudios en los que se investigó la función sexual de personas tratadas con monoterapia con antidepresivos, con el uso de cuestionarios dirigidos y específicos. Se seleccionaron tanto ensayos a doble ciego como protocolos abiertos, transversales y retrospectivos.

Se excluyeron los artículos en los cuales se utilizaron fármacos antidepresivos como tratamiento de una DS primaria o como sustituto de una terapia previa, así como aquellos ensayos en los que sólo participaron individuos con DS o en los cuales se utilizaron estos fármacos sólo unos pocos días al mes, como en los trastornos de disforia premenstrual. Del mismo modo, no se consideraron los trabajos en los que no se dispuso de al menos un parámetro de respuesta dicotómica.

Se definió como criterio principal de valoración del metanálisis, la tasa de todas las DS atribuidas al tratamiento antidepresivo. Entre los criterios secundarios se mencionan los índices de DS relacionados con cada fase individual del ciclo sexual. Se obtuvieron los datos de cada uno de los trabajos, con la aplicación de técnicas de análisis de efectos fijos y una interpretación según el modelo por intención de tratar. En los artículos en los cuales no se identificó un grupo placebo se calculó la media ponderada para este parámetro a partir de los estudios controlados. Se estimó el nivel de heterogeneidad entre los distintos ensayos por medio de técnicas estadísticas específicas.

Resultados

El promedio de las DS asociadas con el uso de placebo fue de 14.2%, mientras que la mayor parte de los antidepresivos se vincularon con tasas significativamente superiores a este nivel. El citalopram, la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina y la venlafaxina se relacionaron con los mayores índices de DS. Otros fármacos, como la fluvoxamina, el escitalopram, la duloxetina, la fenelzina y la imipramina se vincularon con una tasa de DS significativamente mayor que la relacionada con el placebo, si bien la magnitud resultó menor que con el primer grupo de fármacos citado por los autores. No obstante, tanto la amineptina como la agomelatina, el bupropión, la mirtazapina, la moclobemida y la nefazodona se asociaron con un porcentaje de DS similar o incluso inferior al placebo.

Mediante los análisis de sensitividad se demostró que el uso de diferentes escalas de evaluación se asoció con variabilidad significativa en el cálculo absoluto de las DS. De esta manera, la aplicación de sistemas de puntuación como Changes in Sexual Functioning Questionnaire y Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire se relacionó con mayores porcentajes de DS. Por el contrario, el interrogatorio dirigido sin el agregado de cuestionarios específicos se asoció con una menor prevalencia de DS.

En cuanto a los criterios secundarios de valoración, la tasa de efectos adversos asociados con el placebo en las fases de deseo, excitación y orgasmo se calculó respectivamente en 3.8%, 3.5% y 6.7%. Se señala que, con la excepción de la mirtazapina y el escitalopram, los fármacos que no se relacionaron de modo global con las DS tampoco se vincularon con estas alteraciones en el análisis de subgrupos. En cambio, se observó que el bupropión podría asociarse con mayor proporción de DS en la fase de excitación en comparación con el placebo. Por otra parte, la administración de selegilina por vía transdérmica pareció vincularse con menores índices de disfunciones en el deseo y la excitación sexual en comparación con el placebo. No obstante, en el único estudio en el cual se investigaron los efectos adversos de esta modalidad de administración de selegilina sólo se describieron las DS relacionadas con la fase de excitación en los varones.

En coincidencia, sólo en unos pocos trabajos se obtuvo información completa acerca de las diferencias entre ambos sexos. Así, se confirmó que los varones presentaban mayores índices de DS en las etapas de deseo y orgasmo en comparación con las mujeres. Como contrapartida, en las pacientes de sexo femenino se describió mayor incidencia de DS en la fase de excitación.

En otro orden, los autores señalan que, mediante la técnica de Egger, se detectaron sesgos significativos de publicación en el análisis de la fluoxetina (beta = 0.728, p = 0.04) y de la paroxetina (beta = 0.772, p = 0.02). Por el contrario, no se verificó la presencia de sesgos relacionados con las publicaciones referidas a la sertralina (beta = 0.824; p = 0.08).

Discusión

Los expertos señalan que distintos antidepresivos se asocian con tasas significativamente elevadas de DS en comparación con el placebo. Así, destacan que los mayores índices de efectos adversos relacionados con la actividad sexual correspondieron al citalopram, la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina y la venlafaxina. Por otra parte, aclaran que no se describieron diferencias entre los distintos fármacos cuando las DS se consideraron en forma global o en cada fase individual del ciclo sexual, si bien las proporciones observadas fueron diferentes. Entre algunas excepciones, mencionan que la mirtazapina se vinculó con un aumento pequeño pero significativo de las DS en la fase de deseo en comparación con el placebo. Por el contrario, la administración transdérmica de selegilina se vinculó con menores niveles de disfunción en la etapa de deseo y de excitación en relación con el placebo.

Estos resultados guardan relación con las modificaciones desencadenadas por los ISRS en los niveles de diversos neurotransmisores. El sistema mesolímbico desempeña un papel fundamental en el interés sexual. En esta área del sistema nervioso, la dopamina constituye un neurotransmisor de especial relevancia. La inhibición selectiva de la recaptación de serotonina parece reducir la actividad de la dopamina en el sistema mesolímbico y, de este modo, podría inducir las DS. Además, se presume que la inhibición de los reflejos medulares simpáticos y parasimpáticos a nivel periférico por acción de los ISRS forma parte de las alteraciones en la excitación. Estos reflejos se asocian tanto con la erección como con el aumento de tamaño del clítoris. Se ha señalado además una probable reducción de la disponibilidad de óxido nítrico vinculada con la administración de paroxetina, si bien este efecto requiere mayor investigación.

En otro orden, las disfunciones orgásmicas parecen relacionadas con la disminución de los niveles de dopamina y de noradrenalina producidas por la activación de los receptores 5-HT₂. Como corolario de estas acciones, se observan modificaciones en los sistemas simpático y parasimpático, con alteración del orgasmo y la eyaculación.

Por otra parte, de acuerdo con los resultados obtenidos, los varones presentan mayores índices de DS vinculadas con el deseo y el orgasmo, mientras que en las mujeres resultan más frecuentes las anomalías asociadas con la fase de excitación. Esta diferencia puede atribuirse al mayor componente cognitivo de la etapa de excitación sexual en las mujeres, en comparación con el mayor componente fisiológico que se observa en los varones.

Además de advertir que la tasa de DS parece variar en función de la escala empleada para su cuantificación, en el 15% de los sujetos con DS vinculadas con el tratamiento antidepresivo se verificó una mejoría moderada o completa hacia el tercer a sexto mes de la terapia farmacológica.

De todas maneras, los investigadores admiten algunas limitaciones en el modelo de análisis. En especial, destacan que en la evaluación se incluyeron estudios en los cuales se emplearon distintas escalas para la determinación de las DS. Asimismo, comentan que se seleccionaron ensayos con diferentes diseños estadísticos, si bien destacan que este modelo permitió una mayor representatividad de la población general. En relación con la inclusión de protocolos con una pequeña cantidad de participantes, consideran que pudo compensarse con el análisis de otros trabajos con gran proporción de pacientes.

Conclusiones

Los autores aseguran que, en función de los resultados obtenidos, el tratamiento con antidepresivos se asocia con elevada prevalencia de DS. De esta manera, afirman que el citalopram, la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina y la venlafaxina se relacionan con mayores índices de DS, si bien otros fármacos como el bupropión se vinculan con una proporción de DS similar a la del placebo. Así, concluyen que se necesita una investigación más profunda acerca de la relación entre estos efectos adversos y otros fármacos antidepresivos.