Más de 35 millones de personas en todo el mundo—5,5 millones en Estados Unidos—sufren la enfermedad de Alzheimer, un deterioro de la memoria y de otros dominios cognitivos que llevan a la muerte dentro de los 3 a9 años posteriores al diagnóstico. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, la cual representa el 50 al 56% de las autopsias y las series clínicas. La nfermedad de Alzheimer combinada con la enfermedad vascular intracerebral da cuenta de otro 13% a 17% de los casos. El factor de riesgo principal para la enfermedad de Alzheimer es la edad. Su incidencia se duplica cada 5 años después de los 65 años, diagnosticándose 1.275 casos nuevos/año/100.000 personas mayores de 65 años. Sin embargo, los datos sobre personas centenarias muestran que la enfermedad de Alzheimer no es necesariamente el resultado del envejecimiento. La probabilidad de recibir el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer después de los 85 años es superior a uno de cada tres. No obstante, en Estados Unidos, a medida que el envejecimiento de la población aumente, la prevalencia alcanzará los 13,2 a 16 millones de casos hacia mediados del siglo. En la enfermedad de Alzheimer se han detectado muchas lesiones moleculares, pero el tema emergente es que la acumulación de proteínas desdobladas en el cerebro envejecido provoca daños oxidativos e inflamatorios que a su vez conducen a un déficit de energía y disfunción sináptica.
Anormalidades proteicas en la enfermedad de Alzheimer
β-amiloide
Las características anatomopatológicas importantes de la enfermedad de Alzheimer son la presencia de placas cerebrales cargadas de péptidos β-amiloide (Aß) y neuritas distróficas en los campos terminales neocorticales, como así ovillos de neurofibrillas en las estructuras mediales del lóbulo temporal. También se observa la pérdida de neuronas y de materia blanca, angiopatía congofílica (amiloide), inflamación y daño oxidativo.
Los péptidos Aß son productos naturales del metabolismo compuestos por 36 a 43 aminoácidos. Los monómeros de Aβ tienen mayor propensión a la agregación y especies de Aβ42 dañinas. Los péptidos β-amiloide se originan en la proteólisis de la proteína amiloide, precursora de las acciones enzimáticas secuenciales de la enzima 1 que escinde la proteína precursora en el sitio ß-amiloide (BACE-1), una β-secretasa, y la γ-secretasa, un complejo enzimático con presenilina 1 en su centro. El desequilibrio entre la producción y la depuración y la agregación de los péptidos causa la acumulación de Aß, pudiendo ser este exceso el factor desencadenante de la enfermedad de Alzheimer. Esta idea, denominada "hipótesis del amiloide", se basa en estudios genéticos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el síndrome de Down y la evidencia de que Aβ42 es tóxico para las células.
El Aß se autoagrega espontáneamente en múltiples formas físicas coexistentes. Una forma es la de oligómeros (2 a 6 péptidos) que se funden en grupos intermedios. El β-amiloide también puede crecer en forma de fibrillas, las que se ordenan en hojas plegadas β para formar fibras insolubles en avanzadas placas de amiloide. Los oligómeros solubles y los amiloides intermedios son las formas más neurotóxicas del Aβ. En las preparaciones de cortes de cerebro, los dímeros y trímeros son tóxicos para las sinapsis. La gravedad del defecto cognitivo en la enfermedad de Alzheimer se correlaciona con los niveles de oligómeros cerebrales y no con la carga total de Aß. La activación neuronal aumenta rápidamente la secreción de Aß en la sinapsis, un proceso vinculado a la liberación normal de vesículas que contienen neurotransmisores. Los niveles fisiológicos de Aß sináptico pueden amortiguar la transmisión excitatoria y prevenir la hiperactividad de las neuronas.
La neprilisina, una endopeptidasa de zinc de la membran,a degrada los oligómeros y los monómeros de Aß. La reducción de la neprilisina provoca la acumulación de Aβ cerebral. La enzima que degrada la insulina, una tiol metaloendopeptidasa, degrada pequeños péptidos tales como la insulina y el Aβ monomérico. En los ratones, la supresión de la enzima que degrada a la insulina reduce la degradación del Aß en más del 50%. Por el contrario, la sobreexpresión de neprilisina o de la enzima degradante de la insulina impiden la formación de la placa.
En la actualidad, está en etapa de desarrollo un ensayo clínico sobre un inhibidor de la γ-secretasa bloqueante de la agregación, la vacunación con Aß y anticuerpos monoclonales contra diferentes epítopes Aß. Los anticuerpos se unen al Aß, estimulando el complemento y desencadenando la fagocitosis por la microglía mediada por el receptor Fc o aumentando la depuración del Aß, o ambos. En un estudio en fase 2, la vacunación dio lugar a encefalitis, y el seguimiento de los pacientes vacunados no mostró beneficios cognitivos o en la supervivencia, a pesar de la disminución de las placas. Un ensayo en fase 2 sobre inmunización pasiva en algunos pacientes provocó edema cerebral vasogénico. También están en vías de desarrollo ensayos en fase 3, de 2 anticuerpos monoclonales contra el Aß y de globulina inmune por vía intravenosa 10%.
Tau
En la enfermedad de Alzheimer y también en otros trastornos neurodegenerativos denominados tauopatías se forman ovillos neurofibrilares consistentes en inclusiones filamentosas en las neuronas piramidales. El número de ovillos neurofibrilares es un marcador patológico de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer. El principal componente de los ovillos es una forma anormal hiperfosforilada de proteínas Tau agregadas. Normalmente, la proteína Tau soluble abunda en los axones y promueve la agregación y la estabilidad de los microtúbulos y el transporte de vesículas. La proteína Tau hiperfosforilada es insoluble, no tiene afinidad por los microtúbulos y se asocia libremente en estructuras filamentosas de forma helicoidal. Aquellas enzimas que agregan y eliminan los residuos de fosfato, regulan la extensión de la fosforilación en las proteínas Tau. Como los oligómeros de Aß, los agregados intermedios de las moléculas Tau anormales son citotóxicos y deterioran la cognición. Sin embargo, los filamentos insolubles helicoidales pueden ser inertes, ya que disminuyen el transporte axónico mientras que el número de neuronas es independiente de la carga de ovillos neurofibrilares. Estos filamentos helicoidales secuestran especies Tau intermedias tóxicas, un proceso que puede tener carácter protector.
En la demencia frontotemporal con parkinsonismo se han detectado más de 30 mutaciones en el cromosoma 17 de Tau. Por el contrario, en la enfermedad de Alzheimer no ocurren mutaciones Tau y el grado de pérdida de neuronas está fuera de proporción con el número de ovillos neurofibrilares. Sin embargo, el aumento de los niveles de fosforilación y Tau total en el líquido cefalorraquídeo se correlaciona con reducciones en los puntajes de los exámenes cognitivos. Los niveles elevados en el líquido cefalorraquídeo de los aminoácidos fosfotau T181, T231, y Tau total, en conjunto, constituyen un test biomarcador preciso para predecir la enfermedad de Alzheimer incipiente en pacientes con deterioro cognitivo leve. La evidencia experimental indica que la acumulación de Aß precede y conduce a la agregación de Tau. Por otra parte, la degeneración de neuronas cultivadas inducida por Aß y el déficit cognitivo en los ratones con enfermedad símil Alzheimer requieren de la presencia de Tau endógena.
En la enfermedad de Alzheimer, el aumento del estrés oxidativo, la función de plegado proteico del retículo endoplásmico alterada y la deficiente depuración de las proteínas dañadas a través del proteosoma y la autofagia—las cuales también están asociadas al envejecimiento—aceleran la acumulación de amiloide y de proteínas Tau. No existen agentes capaces de contrarrestar estos cambios pero se están realizando ensayos con inhibidores de la molécula pequeña de β-amiloide (por ej., scylloinositol) y sobre la oxidación y agregación de Tau (por ej., el azul de metileno). Los extractos polifenólicos de semillas de uva, como el resveratrol, que estimulan el envejecimiento de los genes ,supresores, también son prometedores como agentes terapéuticos.
La sinapsis en la enfermedad de Alzheimer
Error en las sinapsis
La enfermedad de Alzheimer puede considerarse principalmente un trastorno originado en una falla sináptica. Las sinapsis del hipocampo comienzan a disminuir en los pacientes con deterioro cognitivo leve (un déficit cognitivo limitado suele preceder a la demencia) en quienes el perfil sináptico remanente muestra un aumento de tamaño compensatorio. En la enfermedad de Alzheimer leve se observa una reducción de casi el 25% de la proteína sinaptofisina en la vesícula presináptica. A medida que la enfermedad avanza se produce una pérdida desproporcionada de sinapsis con respecto a las neuronas, siendo esta pérdida la que más coincide con la demencia. El envejecimiento causa pérdida sináptica, lo que afecta particularmente a la región dentada del hipocampo. En los cortes de cerebro de ratones portadores de placas de la enfermedad de Alzheimer a los que se ha aplicado el péptido Aß, la transmisión basal de los impulsos y la “potenciación a largo plazo”, un indicador experimental de la formación de la memoria en las sinapsis, están alterados. Luego de esta alteración se produce la inhibición de las moléculas de señalización más importantes para la memoria. La actividad sináptica se debilita por una reducción inducida de las corrientes de iones después de un estímulo de alta frecuencia. En el envejecimiento normal se produce un cambio similar en el equilibrio entre la potenciación y la depresión en las sinapsis. El Aß intraneuronal puede desencadenar estos déficits sinápticos, incluso precozmente.
Depleción de neurotrofina y neurotransmisores
Las neurotrofinas promueven la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas y las células gliales que intervienen en el aprendizaje, la memoria y la conducta. En la última etapa de la enfermedad de Alzheimer, los niveles elevados de receptores de neurotrofinas en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal están gravemente reducidos. La inyección del factor de crecimiento nervioso (FCN) puede rescatar neuronas basales en modelos animales mientras que un ensayo en fase 1 sobre el tratamiento con el gen de FCN en la enfermedad de Alzheimer mostró una mejoría en la cognición y del metabolismo cerebral. En la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve, los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), un miembro de la familia de las neurotrofinas, están deprimidos, un hallazgo reproducido experimentalmente con oligómeros Aβ42 . El tratamiento con FNDC en roedores y primates no humanos ayuda a la supervivencia neuronal, la función sináptica y la memoria, lo que sugiere que la sustitución del FNDC es otra opción para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La deficiencia de proyecciones colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer se ha vinculado a la acumulación de Aß y Tau. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son esenciales para la transformación cognitiva y en la enfermedad de Alzheimer sus niveles aumentan precozmente, antes de que se produzca su disminución posterior. Los estudios experimentales muestran que Aß α-7 se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina, lo que afecta la liberación de acetilcolina y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo. En los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer el nivel de receptores muscarínicos de acetilcolina o el acoplamiento de los receptores se reducen. La estimulación farmacológica de los receptores muscarínicos de acetilcolina tipo 1 (M1) activa la proteincinasa C, favoreciendo el procesamiento de la proteína precursora del amiloide que no produce amiloide. Por otra parte, la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina o los receptores M1 limitan la fosforilación deTau. A pesar de que los inhibidores de la colinesterasa mejoran la neurotransmisión y proporcionan un alivio paliativo leve de la enfermedad, pierden eficacia con el tiempo. El uso de agonistas y moduladores de los receptores nicotínicos de acetilcolina α-7 está bajo investigación. Los estudios clínicos de los agonistas selectivos M1 han mostrado mejoras en la cognición y una reducción de los niveles de Aß en el líquido cefalorraquídeo, pero son tóxicos.
Disfunción mitocondrial
El Aß mitocondrial es un veneno potente, que afecta especialmente al conjunto de las sinapsis. En la enfermedad de Alzheimer, la exposición al Aß inhibe las enzimas mitocondriales esenciales del cerebro y de las mitocondrias aisladas. La citocromo c oxidasa es atacada en forma particular. Por consiguiente, el transporte de electrones, la producción de ATP, el consumo de oxígeno y el potencial de membrana se deterioran. El aumento de los radicales superóxido mitocondriales y la transformación en peróxido de hidrógeno causan estrés oxidativo, liberación de citocromo c y apoptosis. La acumulación de Aß en las mitocondrias dañadas aisladas de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y los cerebros transgénicos coincide con otras evidencias de Aß intraneuronal en la enfermedad de Alzheimer. La alcohol deshidrogenasa es uno de los blancos mitocondriales a los que se une el Aβ. En las células normales de pacientes con enfermedad de Alzheimer repobladas con ADN mitocondrial ocurren cambios similares. Tanto en la enfermedad de Alzheimer como en el proceso de envejecimiento normal, los niveles de ADN mitocondrial mantienen un nivel elevado de daño oxidativo . Esta inestabilidad y el carácter irreparable del genoma mitocondrial del cerebro permiten la acumulación gradual de mutaciones del ADN mitocondrial. La fragmentación (o fisión) de las mitocondrias por la oxidación de una proteína transportadora símil dinamina puede causar la pérdida de sinapsis. Se ha informado que el antihistamínico clorhidrato de dimebolina, un estimulante mitocondrial putativo, mejora la copgnición y el comportamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada .
Estrés oxidativo
En la enfermedad de Alzheimer y y en el envejecimiento normal del cerebro, la liberación de mitocondrias disfuncionales con oxidación de radicales libres causan un considerable estrés oxidativo. Los modelos experimentales demuestran que los marcadores del daño oxidativo preceden a los cambios anatomopatológicos. El Aß, un potente generador de especies de oxígeno y nitrógeno reactivas, es el principal iniciador de este daño. Los receptores de los productos de la glicosilación avanzada median el efecto pro oxidante Aß sobre las células nerviosas, la microglia y cerebrovasculares. El peróxido de hidrógeno mitocondrial se difunde con facilidad en el citosol para participar en la formación de radicales hidroxilo catalizados por iones de metal. La microglía estimulada es una fuente importante del radical óxido nítrico muy difusible. Estas especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son dañinas para varias moléculas. La peroxidación de los lípidos de la membrana genera aldehídos tóxicos que perjudican a las enzimas mitocondriales más importantes. Otras proteínas esenciales son directamente oxidadas, obteniéndose derivados de carbonilo y nitratos. Posteriormente, el aumento de la permeabilidad al calcio de la membrana y otros desequilibrios iónicos del transporte de glucosa agravan el desequilibrio energético.
Los niveles elevados de iones de metal de transición divalentes libres (hierro, cobre y zinc) y el aluminio están relacionados de diversas maneras con el daño mediado por especies reactivas de oxígeno y la neurodegeneración. Estos iones metálicos también promueven la agregación de Tau y los cambios en su conformación o fosforilación. El zinc, al que por lo general se lo considera una toxina en la enfermedad de Alzheimer, a menores las concentraciones en realidad podría proteger a las células bloqueando los canales Aß o compitiendo con el cobre en su unión con el Aß.
Aunque los modelos animales y la mayoría de los estudios de corte transversal sobre el envejecimiento de la población muestran una asociación entre la ingesta de antioxidantes y el rendimiento cognitivo, los ensayos aleatorizados con antioxidantes por lo general han fracasado. La quelación terapéutica de los metales divalentes es potencialmente dañina, porque las enzimas esenciales se basan en la coordinación con ellos. En una prueba piloto de fase 2, un compuesto de seguridad derivado de clioquinol que atenúa las metaloproteínas mostró cierta eficacia.
Vía de señalización de la insulina
Otra alteración metabólica de creciente importancia en la enfermedad de Alzheimer ligada a la sinapsis y la homeostasis energética implica la señalización de la insulina en el cerebro. Los subgrupos de pacientes
con enfermedad de Alzheimer avanzada tienen niveles elevados de insulina en ayunas y niveles bajos de eliminación de glucosa (resistencia periférica) . Tanto la intolerancia a la glucosa como la diabetes tipo 2 se consideran factores de riesgo para la demencia. En la enfermedad de Alzheimer, los niveles de los receptores de insulina, de las proteínas transportadoras de glucosa y de otros componentes de la vía de la insulina en el cerebro están reducidos (resistencia central). La insulina (principalmente en el nivel circulatorio) y el factor de crecimiento I símil insulina derivado del cerebro inician señales en el cerebro mediante la activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa-Akt (también conocida como proteíncinasa B), via la cinasa regulada por la señal intracelular de la proteicinasa activada por mitógenos pero no está claro si en la enfermedad de Alzheimer la señalización está regulada hacia arriba (compensatoria) o hacia abajo (patológica). El envejecimiento y la expectativa de vida también están influidos por la insulina. La resistencia a la señalización de la insulina hace que las neuronas con déficit de energía y vulnerables a la oxidación u otro tipo de insulto metabólico perjudique la plasticidad sináptica. Por otra parte, en la enfermedad de Alzheimer, los niveles séricos más elevados de glucosa, comunes en el envejecimiento normal del hipocampo, dañan directamente las estructuras, regulan hacia arriba la taucinasa, la glucógeno sintasacinasa 3β y reducen los niveles de de enzimas degradantes de insulina en el cerebro.
En el ratón transgénico, el tratamiento con tiazolidinas (agonistas del receptor activado por la proliferación de peroxisomas [PPAR], que activan la la transcripción de genes que responden a la insulina) previno los cambios asociados ala enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo y tuvo efectos significativos en las subpoblaciones de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Efectos vasculares
En la enfermedad de Alzheimer, las lesiones vasculares y la inflamación del parénquima perpetúan el ciclo de agregación de proteínas y oxidación en el cerebro; los daños causados por golpes y lesiones de la materia blanca contribuyen en gran medida al deterioro cognitivo. La enfermedad isquémica afecta a un 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer; en un tercio de las autopsias se hallan lesiones vasculares causantes de infartos importantes. Por el contrario, un tercio de los casos de supuesta demencia vascular tiene una coincidencia anatomopatológica característica con la enfermedad de Alzheimer. Aunque clínica y radiográficamente se han identificado casos "puros" de demencia por enfermedad vascular, la mayoría de los casos de demencia son, en realidad, de carácter mixto. Las alteraciones anatomopatológicas generalizadas incluyen la angiopatía amiloide cerebral, que afecta a más del 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, las alteraciones capilares, la interrupción de la barrera hematoencefálica y los ateromas de los grandes vasos. Ninguna de estas alteraciones explica por sí sola las reducciones simétricas del flujo de sangre en el cerebro de estos pacientes. Lo más probable es que reflejen la subutilización energética regional. Otra hipótesis sostiene que la depuración del Aß está alterada a lo largo de los canales perivasculares alterados y de la barrera hematoencefálica. La fuente de Aß vascular (en su mayoría formado por 40 aminoácidos) es heterogénea y está compuesta por neuronas, miocitos degenerados y la circulación. En los estudios in vivo se comprobó que los depósitos de amiloide en la pared de la arteriola aumentan la vasoconstricción. El Aß también es citotóxico para las células del músculo liso no endotelial, lo que confiere una predisposición a la hemorragia lobar en la edad avanzada. La hipótesis de "desacoplamiento neurovascular" propone que la desregulación del transporte del Aß a través de los capilares de la barrera hematoencefálica es causada por la expresión de un desequilibrio de las proteínas relacionadas con los receptores de lipoproteínas de baja densidad y los receptores de los productos finales de la glicación avanzada, mediados por el flujo y el reflujo del Aß, respectivamente.
Con respecto a la profilaxis contra el accidente cerebrovascular en la enfermedad de Alzheimer hay pocos tratamientos específicos para las alteraciones vasculares. En un estudio de observación se comprobó que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina reducen el deterioro cognitivo anual. Los pacientes con hipertensión que están recibiendo dicha medicación tienen menos características neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer. El ácido fólico reduce los niveles de homocisteína y puede disminuir el riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero no mejora la cognición ya establecida. En la actualidad, se está desarrollando un estudio en fase 2 de los inhibidores de los receptores de los productos de la glicación avanzada en las enfermedad de Alzheimer leva a moderada. Se ha expresado preocupación por la seguridad de la inmunoterapia Aß debido al posible aumento del amiloide vascular, las microhemorragias y el edema vasogénico, ya que el flujo del Aß hacia los vasos está estimulado.
Inflamación
La microglía activada y los astrocitos reactivos se localizan en las placas fibrilares mientras que los marcadores bioquímicos están elevados en el cerebro. Inicialmente, se produce la fagocitosis de la microglia y el Aß se degrada. Sin embargo, la activación crónica de la microglia libera quimiocinas perjudiciales—en particular, la interleucina-1, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En común con las células vasculares, la microglia expresa receptores de los productos finales de la glicación avanzada, que al unirse al Aß amplifican la generación de citocinas, glutamato y nítrico oxide. En estudios experimentales, las quimiocinas promueven la migración de moncitos de la sangre periférica hacia el cerebro con placas. El Aß fibrilar y la activación glial también estimulan la vía clásica del complemento. Los ovillos y las placas contienen los productos de degradación del complemento C1q y C5b-9, lo que indica la acción de la opsonización y y la autólisis. La astroglia estimulada también libera reactantes de fase aguda como la antiquimotripsina a-1, la macroglobulina a-2 y la proteína C-reactiva, los cuales pueden agravar y mejorar la enfermedad de Alzheimer. Aunque los procesos inflamatorios (y oxidativos) intervienen en la ruptura de los vasos de la barrera hematoencefálica, no es seguro que ésto provoque la afluencia de monocitos o amiloide hacia la circulación en los seres humanos. El papel contradictorio de la microglía—la eliminación del Aß y la liberación de moléculas proinflamatorias, complica el tratamiento. Se ha comprobado que los antiinflamatorios no esteroides reducen el riesgo de enfermedad de Alzheimer y retrasan la progresión de la enfermedad, pero solo en estudios de observación prospectivos. Los mecanismos de acción incluyen la reducción selectiva de Aβ42, la inhibición de la ciclooxigenasa-2 o del receptor de prostaglandina E2, la estimulación de la fagocitosis por la microglia y la activación del PPAR-γ (receptor activado por el peroxisoima proliferador- γ). Estudios aleatorizados recientes con antiinflamatorios no esteroideos y un trabajo con un derivado, el tarenflurbil, no hallaron pruebas de la reducción del riesgo de enfermedad de Alzheimer o de la progresión del deterioro cognitivo. Además de la inmunización Aß, están en estudio diferentes inhibidores del TNF-α y del complemento y bloqueantes de los factores y agentes que promueven la fagocitosis.
Calcio
La pérdida de la regulación del calcio es común a varios trastornos neurodegenerativos. En la enfermedad de Alzheimer, las concentraciones elevadas de calcio en el citosol estimulan la agregación de Aß y la amiloidogénesis. Las presenilinas modulan el equilibrio del calcio. Las mutaciones de presenilina causan alrededor de la mitad de los pocos casos de enfermedad de Alzheimer (<1%) que son de aparición temprana, tipo familiar. Estas mutaciones podrían interrumpir la homeostasis del calcio en el retículo endoplásmico. Sin embargo, el principal efecto de las mutaciones es el aumento de los niveles Aβ42, que a su vez, aumenta los depósitos de calcio en retículo endoplásmico y la liberación de calcio en el citoplasma. No obstante, no está claro cuál es la importancia de estos mecanismos en la enfermedad de Alzheimer esporádica.
Se cree que el estado crónico excitatorio por la activación (glutaminérgica) de los receptores de aminoácidos agrava el daño neuronal en la fase tardía de la enfermedad de Alzheimer. El glutamato aumenta el calcio en en el citosol, lo que a su vez estimula la liberación de calcio de los canales del retículo endoplásmico. Sin embargo, la evidencia del mecanismo del exceso de aminoácidos excitatorios en la enfermedad de Alzheimer es poca. Las formas de Aß independientes del voltaje, los canales de cationes en la membrana lipídica, dan como resultado la captación del calcio y la degeneración en neuritis. Indirectamente, el glutamato activa los canales de calcio dependientes del voltaje. El bloqueante de los canales de calcio MEM 1003 dependientes del voltaje se halla en vías de estudio en fase 3: La memantina, un antagonista de los receptores del glutamato (N-methyl-d-aspartato), está aprobada por la Food and Drug Administration.
Déficit del transporte axónico
Otro trastorno interno que probablemente es más un efecto que una causa de la enfermedad de Alzheimer es la reducción del transporte de las cargas de proteínas importantes para la sinapsis. Los motores moleculares de la familia de las quinesinas conducen a las vesículas y las mitocondrias destinados a la terminal sináptica a lo largo de los microtúbulos axónicos. La proteína 5 de cadena pesada de la superfamilia de las quinesinas asociada a la quinesina de cadena liviana 1 facilita el transporte anterógrado"rápido". Tau forma los puentes que mantienen la separación crítica entre los microtúbulos.
El enigma de la enfermedad de Alzheimer se entrelaza con el difícil objetivo de encontrar la función biológica de la proteína precursora del amiloide. Fue muy emocionante cuando se comprobó que la proteína precursora del amiloide, la BACE-1, y la presenilina 1 se someten al transporte rápido en los campos terminales donde se liberan Aß y otros derivados proteolíticos. El deterioro del transporte genera proteínas precursoras del amiloide, vesículas y acumulación de quinesina en los axones hinchados, deposición del Aß local y neurodegeneración. Sin embargo, no está claro si la proteína precursora del amiloide funciona como un receptor de vesículas para el complejo de proteínas motor. Por otra parte, los estudios sobre la proteína precursora del amiloide en ratones con deficiencia de proteínas, viables, y solo con sutiles defectos sinápticos y de aprendizaje, no han hallado evidencia de un papel especial.
No obstante, la distribución anatómica de las alteraciones anatomopatológicas de la enfermedad de Alzheimer sugiere que los microtúbulos son disfuncionales, puesto que Tau está principalmente perturbada en las proyecciones de la corteza. Además, los defectos en las vías de la materia blanca se observan en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer y en los modelos animales. La interrupción farmacológica de los microtúbulos y la inhibición de las fosfatasas Tau causan hinchazón axónica y falla sináptica similares. Dado que el paclitaxel revierte estos defectos en el ratón, se están investigando los inhibidores de la polimerización de Tau, las vacunas de péptidos fosfotau y otros estabilizadores de los microtúbulos.
Reingreso aberrante al ciclo celular
Acompañando a las desregulaciones secundarias del calcio y el transporte, se ha postulado que en la enfermedad de Alzheimer existe un fallo en la supresión normal del ciclo celular. Los marcadores de este proceso de halla presentes en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve, pero son más prominentes en el límite de la fase G1-S. Esto puede progresar a la terminación de la replicación del ADN, dando como resultado neuronas tetraploides y la activación de las ciclinas mitóticas, pero las mitosis están ausentes. Las proteínas inhibidoras de las cinasas dependientes de la ciclina que mantienen la salida al ciclo celular también están perturbadas en la enfermedad de Alzheimer. El estrés oxidativo y los agentes nocivos para el ADN, como el Aß y el carboxilo-terminal de 99 aminoácidos BACE-1 y el producto C99, inician la replicación del ADN y la muerte de las neuronas cultivadas. El acontecimiento desencadenante de la reentrada del ciclo celular en la enfermedad de Alzheimer se desconoce. Por otra parte, no está claro si es patógeno o simplemente refleja una respuesta de supervivencia a la reparación del ADN dañado.
Metabolismo del colesterol
Una hipótesis atractiva es la presencia de un defecto en el metabolismo del colesterol, ya que une el riesgo genético de la apolipoproteína E (APOE), la producción de amiloide, la agregación y la vasculopatía. Sin embargo, también faltan pruebas para esta hipótesis. El colesterol es un componente de las membranas neuronales de riesgo genético y se concentra en las islas esfingolipídicas denominadas "balsas de lípidos." Estas balsas están ordenadas en plataformas para el montaje de β-secretasas y γ-secretasas y el procesamiento de la proteína precursora del amiloide Aβ. Cuando el exceso de colesterol esterificado disminuye el turnover de la membrana lipídica se promueve la generación y la agregación del de Aß como así su eliminación del cerebro. Las APOE derivadas de la glía son las principales transportadoras de colesterol en el cerebro. Un importante factor determinante del riesgo de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer es la isoforma de APOE de patrón hereditario (apoE2, apoE3, o APOE4); un alelo E4 único aumenta el riesgo por un factor de 4, y dos alelos E4 aumentan el riesgo por un factor de 19. APOE4 no es solo un aompañante patológico de la promoción de la deposición de Aß y la fosforilación de Tau, sino también es el menos efectivo de los tres en la promoción del turnover normal de la membrana lipídica y la incorporación de partículas de lipoproteína.
En la edad mediana, los niveles elevados de colesterol sérico aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer. En los estudios de observación, se ha comprobado que el uso de estatinas se asocia con un riesgo reducido. Las estatinas parecen reducir la cantidad de colesterol en la membrana. Otras acciones de las estatinas que no dependen del colesterol son la reducción de la inflamación y de los isoprenoides y la regulación hacia arriba de la α-secretasa y la función vascular. Un estudio prospectivo de estatinas mostró mejoras cognitivas en los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, pero un ensayo multicéntrico reciente no obtuvo los mismos resultados. Así, el beneficio de las estatinas sigue siendo controvertido. Un enfoque farmacológico alternativo es limitar la esterificación del colesterol. También se ha estudiado el mejoramiento de la membrana biofísica y de la función, a través de la ingestión de suplemento de ácidos grasos n-3.
Conclusiones
Un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer esporádica se basa en la traducción de las vías de la enfermedad aquí analizadas, como así en otros mecanismos moleculares o genes de riesgo nuevos (por ej., la apolipoproteína J) definidos por el perfil de expresión génica, y en todos los estudios relacionados con el genoma en cuanto a objetivos farmacológicos específicos. Ejemplos de las proteínas recientemente descubiertas codificadas por estos genes de riesgo y mecanismos incluyen la polipoproteína J, otro acompañante Aß, TOMM40, un transportador de proteínas a través de la membrana mitocondrial y, los receptores relacionados con la sortilina los que actúan en la partición de la proteína precursora del amiloide β-secretasa y γ-secretasa; esto coincide con las observaciones de que los niveles se reducen en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve. Otro factor de riesgo potencial para la enfermedad de Alzheimer esporádica, la anestesia general, promueve la insolubilidad de Tau y la oligomerización del Aß, la deficiencia de estrógeno en el cerebro de las mujeres posmenopáusicas y la activación crónica de del eje glucocorticoide. Sin embargo, los mecanismos subyacentes son diversos y se desconoce si alguno de estos factores conduce a la deposición de amiloide y a la tauopatía en los seres humanos. Los estudios prospectivos muestran también que la actividad cognitiva del ocio y el entrenamiento puede reducir el riesgo de demencia. Los resultados de estos estudios avalan la idea de construir una “reserva de capital cognitivo." No hay ninguna cadena lineal única de eventos. Para complicar las cosas, algunos cambios no son patológicos sino reaccionarios o de protección. Así, el desarrollo de un enfoque con múltiples objetivos permitiría prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, tal como se hace en la práctica actual para otros trastornos multigénicos. Estudios recientes apuntan a la atrofia cerebral y otras condiciones patológicas en las que el amiloide o la carga de ovillos no es grave como para ser responsables de la demencia en la edad más avanzada (personas de ≥80 años). Es posible que muchos de estos mecanismos, incluyendo la hipótesis amiloide, sean de menor importancia o ninguna y que los disparadores de la enfermedad sean algunos procesos del envejecimiento.
♦ Traducción: y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
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