Desarrollo
La urticaria crónica severa puede ser una condición incapacitante con una prevalencia del 0.1-3%. Los mastocitos son las células primarias efectoras de la urticaria espontánea. La histamina es el mediador principal. La prostaglandina D2, leucotrieno C4, factor de necrosis tumoral alfa e interleuquina (IL)-4 son liberados por las células mastocitarias y otras células infiltrantes, como basófilos, eosinófilos, neutrófilis y tal vez linfocitos, que son relevantes para la formación y mantenimiento de la misma. Cerca del 30-50% de los pacientes con urticaria crónica espontánea (CU) tienen anticuerpos funcionales contra FCERI alfa o IgE en células mastocitarias y basófilos, aunque continúa el debate sobre la relevancia patogénica y la definición de urticaria autoinmune. La clasificación de subtipos clínicos (ordinaria/espontánea, física, angioedema idiopático sin ronchas, síndrome de contacto y autoinflamatorio) usada en éste estudio está basada en las guías Británicas y la Academia Europea de alergia e inmunología clínica.
El metotrexate es un antimetabolito, que inhibe la conversión de ácido fólico por la dihidrofolato reductasa a ácido folínico en las células en división activa. Se piensa que trabaja como un egente inmunosupresor inhibiendo los linfocitos. Actualmente existen sólo reportes anecdóticos del metotrexate en urticaria crónica. Gach y colreportaron 2 pacientes con urticaria crónica, ninguno de los cuáles presentaba anticuerpos detectables, en los que se logró el control de la enfermedad con el metotrexate.
Los autores proponen que los efectos del metotrexate en la adhesión de neutrófilos y la acumulación y síntesis de leucotrienos, pueden ser relevantes en la urticaria crónica más que la inmunosupresión.
Se identificaron 16 pacientes con urticaria crónica esteroide dependiente atendidos desde el 2000 al 2007. Diez presentaban CU (3 asociado con urticaria de presión), cuatro con urticaria vasculitis normocomplementémica (UV) y dos con angioedema idiopático sin ronchas.
La media de duración previo al metotrexate era de 48.5 meses (media 26.5, rango 12-164). La duración de enfermedad más larga se observó en pacientes con UV (media 101 meses, rango 82-120) y la más corta para el angioedema idiopático sin ronchas (33.3 meses, rango 22-45). La duración media de la enfermedad para CU fue de 59 meses (media 19, rango 12-164).
Se solicitaba estudios hematológicos, de bioquímica e inmunológicos incluyendo una biopsia de piel cuando se sospechaba UV. A 11 pacientes se les realizó el test funcional de autoanticuerpos con el ensayo de liberacoón de histamina de basófilos (BHRA) (n=5), el test en piel de suero autólogo (ASST) (n=5) o ambos (n=1), también se confirmaba la historia de urticaria física concomitante con tests apropiados.
Todos los pacientes habían fallado a los antihistamínicos de segunda línea H1, generalmente en combinación con antihistamínicos sedativos a la noche y antihistamínicos H2 (n=13), terapias de segunda línea ej doxepina (n=6), montelukast (n=12), colchicina (n=4), hidroxicloroquina (n=6), sulfazalazina o dapsona (n=7), y terapias inmunomoduladoras de tercera línea ej inmunoglobulinas intravenosas (n=3), azatioprina (n=9) o ciclosporina (n=14). Se hicieron esteroide dependiente requiriendo 10-60 mg darios de prednisona para controlar los brotes y mantener la remisión con potencial de desarrollar complicaciones asociadas al uso crónico de esteroides (ej hipertensión, diabetes mellitus y osteoporosis).
También se administraba ácido fólico 5 mg por semana. La respuesta al metotrexate se categoriazó como: no beneficiosa; algún beneficio (reducción en el número de ronchas y síntomas pero sin reducción de la dosis de esteroides); beneficio considerable (reducción del número de ronchas y síntomas con reducción de la dosis de esteroides); y aclaramiento (sin ronchas, sin esteroides pero con antihistamínicos).
Resultados
Doce de los 16 pacientes respondieron al metotrexate, en 7 se pudo reducir la dosis de los esteroides orales y en 2 se pudieron suspender (tabla 1). De los 8 que respondieron al tratamiento que fueron estudiados para autoreactividad, cuatro fueron positivos. Tres de los no respondedores también fueron positivos. La dosis usual semanal de metotrexate para obtener respuesta como ahorrador de esteroide fue 10-15 mg. Un paciente con CU reportó beneficio con dosis de 5 mg semana de metotrexate. Se observó una dosis extremadamente variable en la que los pacientes reportaron éste beneficio (rango 15-600 mg) desde las 3 semanas a más de 6 meses con una media de 174.7 mg (CU 220.9 mg; UV 90 mg; angioedema 60 mg). El metotrexate fue generalmente bien tolerado. Un paciente (número 11, tabla 1) desarrolló disnea pero fue secundaria a una miocardiopatía dilatada más que relacionada al metotrexate. Los efectos secundarios reportados incluyeron afinamiento del cabello y fatiga.
El metotrexate puede ser útil en urticaria crónica esteroide dependiente. La presencia o ausencia de anticuerpos funcionales no parece predecir una buena respuesta. Es probable que los efectos beneficiosos del metotrexate se relacionen con las propiedades antiinflamatorias más que con su inmunosupresión. Podría ser de valor en urticaria crónica idiopática como así también en urticaria autoinmune.
La inhibición de las enzimas involucradas en el metabolismo de las purinas, que conducen a la acumulación de adenosina extracelular, más que a la vía de la dihidrofalasa reductasa podría ser de gran relevancia. Los efectos antiinflamatorios están mediados por mecanismos células T dependientes y células T independientes. Los primeros incluyen una supresión de la activación de células T dosis dependiente, más que la inducción de apoptosis de éstas células. Está reducida la expresión de moléculas de adhesión intecelular, de antígenos cutáneos linfocitarios y de E-selectina. Otros efectos incluyen reducción de neutrófilos, leucotrienos B4, y alteración de los niveles de citoquinas (supresión de IL1 y liberación de IL6 e incremento de la producción de IL2). Los pacientes estudiados mostraron una considerable variabilidad en la dosis acumulada para alcanzar un efecto terapéutico. Esto puede reflejarse por un mecanismo de acción dual (células T dependientes y células T independientes) o diferencias en farmacocinética, como se describió recientemente en pacientes con psoriasis en los que los polimorfismos específicos de enzimas involucradas en el metabolismo del folato, pirimidina y purina son potencialmente útiles en predecir la respuesta clínica al metotrexato.
El metotrexate parece ser potencialmente útil en urticaria crónica esteroide dependiente y debería considerarse como una alternativa o sustituto para otras terapias de tercera línea, como ciclosporina, cuándo éstas están contraindicadas, no son toleradas o no son efectivas. Este es el primer estudio que analiza la eficacia potencial del metotrexate en el manejo de urticaria esteroide dependiente refractaria. Las limitaciones de éste estudio incluyen un pequeño número de pacientes, su naturaleza retrospectiva, y la imprecisa metodología de determinación del número de ronchas. No fue posible determinar una dosis media de reducción de prednisona cuando se examinaron las historias clínicas de los respondedores. Sin embargo la información provista en la tabla 1 ilustra la reducción de la dosis de prednisolona en los respondedores individuales. Este estudio provee observaciones que pueden servir de base para estudios prospectivos controlados futuros que evalúen la efectividad del metotrexate en éstos pacientes.
¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
Este artículo estudió la efectividad del metotrexate en el tratamiento de la urticaria crónica esteroide dependiente, su impacto en la reducción de esteroides y las diferencias de respuesta entre los pacientes con y sin autoanticuerpos funcionales.
Fue un estudio retrospectivo que incluyó a 16 pacientes con urticaria crónica esteroide dependiente.
El metotrexate puede ser un tratamiento útil para la urticaria crónica esteroide dependiente. Los autoanticuerpos funcionales no se correlacionan con la respuesta. Los efectos beneficiosos del metotrexate pueden ser antiinflamatorios e inmunosupresores. Puede ser beneficioso en urticaria crónica independientemente del mecanismo patogénico, autoinmunitario o no autoinmunitario.
Tabla 1. Características de los pacientes en estudio y respuesta al metotrexate (MTX).
| Paciente | Edad (años) sexo | Diagnóstico | ASST/BHRA | Terapias previas | Respuesta al MTX | Dosis de MTX en la que se observa beneficio | Dosis acumulada de MTX a la que se observa beneficio |
| 1 | 33, M | CU+DPU | No realizado |
H1+H2, Mont, Pred, Sulfasal, Aza, Ciclo, Ig IV |
Sin beneficio con 25 mg semana de MTX semanales | NA | NA |
| 2 | 37, F | CU+DPU | No realizado | H1+H2, Mont, Pred, Dox, HCQ, ciclo | Considerable beneficio. Reducción de la dosis de esteroides desde 2 veces por semana a 1 vez mensual. | 15 mg semana | 600 mg |
| 3 | 32, F | CU+DPU | ASST- | H1+H2, Mont, Pred, Sulfasal, Daps, UVB de banda angosta, Aza, ciclo | Algún beneficio. Sin reducción de esteroides, requiriendo 10 mg diarios de prednisona | 25 mg semana | 150 mg |
| 4 | 37, F | CU | ASST- y BHRA- |
H1+H2, Pred, Dox, Mont, HCQ, Aza, Ciclo | Considerable beneficio. Máxima dosis de Prednisona 40 mg diarios, promedio 10-30 mg diarios | 15 mg semana | 160 mg |
| 5 | 30, F | CU | ASST+ |
H1+H2, Pred, Dox, Mont,Colch, Daps, Aza, Ciclo, IvIg |
Sin beneficio con 30 mg semana de MTX | NA | NA |
| 6 | 49, F | CU | BHRA+ | H1+H2, Pred, Ciclo | Algún beneficio. Sin reducción de esteroides | 15 mg semana | 150 mg |
| 7 | 45, F | CU | BHRA- | H1, Pred, Daps, HCQ, Aza, Ciclo | Considerable beneficio. Reducción de Prednisona desde 15 mg día a 5-7.5 mg día | 20 mg semana | 482 mg |
| 8 | 51, F | CU | BHRA+ | H1+H2, Pred, Mont, Ciclo | Aclaramiento con H1. Se requirió Prednisona intermitente 40 mg día por 3 días consecutivos | 15 mg semana | 120 mg |
| 9 | 75, M | CU | ASST+ | H1+H2, Pred, Ciclo | Beneficio considerable. Reducción de esteroides desde 20 a 0 mg diarios de Prednisona | 5 mg semana | 15 mg |
| 10 | 49, M | CU | ASST+ | H1+H2, Pred, Mont, Ciclo | Algún beneficio. No reducción de esteroides | 15 mg semana | 90 mg |
| 11 | 53, F | Angio | No realizado |
H1, Pred, Aza | Beneficio considerable. Pred 25 a 0 mg diarios con disnea secundaria a miocardiopatía dilatada más que relacionada con el MTX | 15 mg semana | 60 mg |
| 12 | 39, F | Angio | ASST+ |
H1+H2, Pred, Mont, Ciclo | Sin beneficio con 25 mg de MTX semanal | NA | NA |
| 13 | 55, F | UV | No realizado | H1+H2, Mont, Pred,Dox, colch, HCQ, Daps, Aza | Considerable beneficio. Reducción de esteroides desde 10 mg diarios a 2.5 mg diarios | 7.5 mg semana | 30 mg |
| 14 | 49, M | UV | BHRA+ |
H1, Pred, Dox, Mont, Daps, HCQ, Aza, Ciclo, Colch, Pentox, IvIg | Sin beneficios con 25 mg de MTX semanales | NA | NA |
| 15 | 63, F | UV | BHRA- |
H1+H2, Pred, Mont, Ciclo | Aclaramiento con H1, más Pred 40mg intermitentes diarios previos al MTX | 10 mg semana | 50 mg |
| 16 | 51, F | UV | No realizado |
H1+H2, Pred, Dox, Mont, Daps, HCQ, Colch, Pentox, Aza, Ciclo | Beneficio considerable. Reducción de esteroides desde 20 mg diarios a 7.5 mg diarios | 15 mg semana | 190 mg diarios |
Angio, angioedema idiomático; ASST, test cutáneo de suero antólogo; Aza, azatioprina; BHRA, Ensayo de liberación de histamina por basófilos; Ciclo, ciclosporina; Colch, colchicina; CU, urticaria espontánea crónica; Daps, dapsona; Dox, doxepina; DPU, urticaria por presión retarda;H1, antihistamínicos H1; H2, antihistamínicos H2; HCQ, hidroxicloroquina; IVIC, inmunoglobulina IV; Mont, montelukast; Pentox, pentoxifilina; Pred, prednisona; Sulfasal, salfasalazina; UV, urticaria vasculitis normocomplementémica.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello