Introducción:

El shock circulatorio se asocia con alta mortalidad. La estrategia terapéutica de primera línea es la administración de líquidos, pero suele ser insuficiente para estabilizar al paciente y a menudo se necesitan agentes adrenérgicos para corregir la hipotensión. La dopamina y la norepinefrina son los que se emplean con mayor frecuencia. Ambas influyen, en diferentes grados, sobre los receptores alfa-adrenérgicos y beta-adrenérgicos. Los efectos alfa-adrenérgicos aumentan el tono vascular, pero pueden disminuir el volumen minuto y el flujo sanguíneo regional, especialmente en los lechos cutáneo, visceral y renal. Los efectos beta- adrenérgicos contribuyen a mantener el flujo sanguíneo a través de efectos inotrópicos y cronotrópicos y a aumentar la perfusión visceral.

Esta estimulación beta-adrenérgica puede tener también consecuencias indeseables, como el aumento del metabolismo celular y efectos inmunosupresores. La dopamina también estimula los receptores dopaminérgicos, produciendo un aumento proporcionalmente mayor en la perfusión visceral y renal y puede facilitar la resolución del edema pulmonar. Sin embargo, es posible que la estimulación dopaminérgica tenga efectos inmunológicos perjudiciales al alterar la función hipotálamico– hipofisaria, disminuyendo notablemente las concentraciones de prolactina y de hormona de crecimiento.

Así, la dopamina y la norepinefrina pueden tener efectos diferentes sobre el riñón, la región esplácnica y el eje hipofisario, pero aún no se sabe con certeza cuáles son las consecuencias clínicas de estas diferencias. Las recomendaciones de consensos y de especialistas sugieren que se puede emplear cualquiera de las dos como vasopresor de primera línea para pacientes en shock. Sin embargo, estudios de observación mostraron que la administración de dopamina se puede asociar con tasas de muerte mayores que la administración de norepinefrina.
El presente estudio procuró evaluar si la administración de norepinefrina en lugar de dopamina como vasopresor de primera línea disminuye la tasa de muertes entre pacientes en shock.

Métodos:

Pacientes y dosis

Este estudio multicéntrico, aleatorio se llevó a cabo entre diciembre de 2003 y octubre de 2007, en ocho centros de Bélgica, Austria y España. Se incluyeron en el estudio todos los pacientes mayores de 18 años que necesitaban un vasopresor para tratamiento del shock. Se consideró que el paciente estaba en shock cuando su presión arterial media era menor de 70 mm Hg o su presión sistólica era menor de 100 mm Hg a pesar de haber recibido cantidades adecuadas de líquidos -por lo menos 1000 ml de cristaloides o 500 ml de coloides- (a menos que hubiera aumento de la presión venosa central a > 12 mm Hg o de la presión de oclusión de la arteria pulmonar a > 14 mm Hg) y si había signos de hipoperfusión tisular (e.g., alteración del estado mental, piel moteada, diuresis de < 0,5 ml por kilo de peso/hora o cifras de lactato sérico de > 2 mmol por litro).

Se asignó a los pacientes aleatoriamente para recibir dopamina o norepinefrina a fin de restablecer y mantener la presión arterial. La dosis se determinó según el peso del paciente. Cuando la presión arterial no se pudo mantener con la dosis máxima de 20 μg por kilo de peso por minuto para la dopamina o de 0,19 μg por kilo por minuto para la norepinefrina, se agregaba norepinefrina “a etiqueta descubierta”, es decir fuera del ciego. Se podían emplear, de ser necesarios, agentes inotrópicos para aumentar el volumen minuto cardíaco.
Ante la aparición de efectos adversos, el médico a cargo podía retirar al paciente del estudio y pasarlo a tratamiento vasopresor a etiqueta descubierta.

Criterios de valoración. El criterio de valoración principal fue la tasa de muerte a los 28 días. Los criterios de valoración secundarios fueron las tasas de muerte en la unidad de cuidados intensivos (UCI), en el hospital, a los 6 meses y a los 12 meses; la duración de la hospitalización en la UCI; el número de días sin necesidad de apoyo orgánico (i.e., vasopresores, respiradores o diálisis renal); el tiempo hasta lograr estabilidad hemodinámica; los cambios en las variables hemodinámicas y el empleo de dobutamina u otros inotrópicos. Los efectos adversos se clasificaron como arritmias (i.e., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o fibrilación auricular), necrosis miocárdica, necrosis cutánea, isquemia de los miembros o las extremidades distales o infecciones secundarias.

Determinaciones

Se registraron los siguientes datos cada 6 horas durante 48 horas, cada 8 horas en los días 3, 4 y 5 y una vez al día en los días 6, 7, 14, 21 y 28:

• Signos vitales, variables hemodinámicas (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, presión venosa central, y, cuando fue posible, presión de la arteria pulmonar)
• Volumen minuto cardíaco
• Gases en sangre arterial y venosa central
• Dosis de agentes vasoactivos
• Alteraciones respiratorias.
Las variables biológicas, los datos sobre el balance de líquidos, los datos microbiológicos y la antibioticoterapia se registraron diariamente durante los primeros y días y después en los días 14, 21 y 28.

Resultados:

Participaron 1679 pacientes, 858 en el grupo dopamina y 821 en el grupo norepinefrina. Se controló a todos hasta el día 28. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la mayoría de las características al inicio del estudio.
El tipo de shock más frecuente fue el shock séptico (en 1.044 pacientes [62,2%]), seguido por el shock cardiogénico (en 280 pacientes [16,7%]) y el shock hipovolémico (en 263 pacientes [15,7%]).
La presión arterial media fue similar en los dos grupos al inicio y cambió de manera similar en el tiempo, aunque fue levemente mayor entre las 12 y las 24 horas en el grupo norepinefrina.

Más pacientes del grupo dopamina que del grupo norepinefrina necesitaron tratamiento a etiqueta descubierta con norepinefrina en algún momento (26% vs. 20%, P < 0,001), pero las dosis administradas fueron similares en ambos grupos. El empleo de epinefrina a etiqueta descubierta fue similar para los dos grupos (se administró en el 3,5% de los pacientes del grupo dopamina y en el 2,3% de los pacientes del grupo norepinefrina, P = 0,10), al igual que el empleo de vasopresina (0,2% en ambos grupos, P = 0,67).

La dobutamina se empleó con mayor frecuencia en pacientes tratados con norepinefrina, pero 12 horas después de la aleatorización las dosis de dobutamina fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con dopamina. La media del tiempo para lograr una presión arterial media de 65 mm Hg fue similar en ambos grupos (6,3±5,6 horas en el grupo dopamina y 6,0±4,9 horas en el grupo norepinefrina, P = 0,35). El balance de líquidos fue similar en los dos grupos.

La frecuencia cardíaca aumentó más en los pacientes tratados con dopamina que en los tratados con norepinefrina, hasta 36 horas después de la aleatorización. Los cambios en el índice cardíaco, la presión venosa central, la la saturación venosa de oxígeno y la concentración de lactato fueron similares en ambos grupos.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la tasa de muerte a los 28 días o en las tasas de muerte en la UCI, en el hospital, a los 6 meses o a los 12 meses.

Fueron más los días sin necesidad del fármaco del estudio ni de vasopresores a etiqueta descubierta en el grupo norepinefrina que en el grupo dopamina, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en el número de días sin necesidad de hospitalización en la UCI y en el número de días sin necesidad de apoyo orgánico.

No hubo diferencias significativas en las causas de muerte entre ambos grupos, aunque la muerte por shock resistente al tratamiento fue más frecuente en el grupo tratado con dopamina que en el grupo tratado con norepinefrina (P = 0,05).
Efectos adversos. En total, 309 pacientes (18,4%) sufrieron arritmia; la más frecuente fue fibrilación auricular, en 266 pacientes (86,1%).
 
Más pacientes sufrieron arritmia, especialmente fibrilación auricular, en el grupo dopamina que en el grupo norepinefrina. Fue necesario interrumpir el fármaco del estudio en 65 pacientes debido a arritmias graves - 52 pacientes (6,1%) en el grupo dopamina y 13 pacientes (1,6%) en el grupo norepinefrina (P<0.001). No hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de otros efectos adversos.

Otros análisis. Se efectuó un análisis de subgrupos según el tipo de shock- shock séptico, en 1.044 pacientes (542 en el grupo dopamina y 502 en el grupo norepinefrina); shock cardiogénico, en 280 pacientes (135 en el grupo dopamina y 145 en el grupo norepinefrina); o shock hipovolémico, en 263 pacientes (138 en el grupo dopamina y 125 en el grupo norepinefrina).
 
No hubo diferencias significativas en el efecto global del tratamiento entre estos subgrupos, aunque la tasa de muerte a los 28 días fue significativamente mayor entre los pacientes con shock cardiogénico que fueron tratados con dopamina que entre aquéllos con shock cardiogénico que fueron tratados con norepinefrina (P = 0,03).

Conclusiones

En este estudio multicéntrico, aleatorio, ciego, que comparó entre dopamina y norepinefrina como tratamiento vasopresor inicial para el shock, no hubo diferencias significativas en la tasa de muerte a los 28 días entre los pacientes que recibieron dopamina y los que recibieron norepinefrina.

La dopamina se asoció con más arritmias que la norepinefrina. Las arritmias suficientemente graves como para exigir la suspensión del estudio fueron más frecuentes en el grupo dopamina. Además, la dopamina se asoció con el aumento significativo en la tasa de muerte en el subgrupo de pacientes con shock cardiogénico.
La tasa de muerte a los 28 días en este estudio fue de casi el 50%, lo que cabe esperar en un estudio con muy pocos criterios de exclusión.

Estudios de observación más pequeños sugirieron que el tratamiento con dopamina puede ser perjudicial para los pacientes con shock séptico. En nuestro estudio, que incorporó a más de 1.000 pacientes con shock séptico, no hubo diferencias significativas en los resultados entre los pacientes tratados con dopamina y los que recibieron norepinefrina.

Entre los pacientes con shock cardiogénico, la tasa de muerte fue significativamente mayor en el grupo tratado con dopamina que en el grupo tratado con norepinefrina. Es imposible por ahora determinar la causa exacta de esta mayor mortalidad, pero la diferencia temprana en la tasa de mortalidad sugiere que la tasa más alta con dopamina puede haber contribuido a la generación de episodios isquémicos.

Estos datos cuestionan fuertemente las recomendaciones del American College of Cardiology y la American Heart Association, que indican que la dopamina es el vasopresor de primera línea para aumentar la presión arterial entre los pacientes que sufren hipotensión provocada por un infarto agudo de miocardio.
En resumen, aunque la tasa de muerte no difirió significativamente entre el grupo de pacientes tratado con dopamina y el grupo tratado con norepinefrina, este estudio suscita serias preocupaciones sobre la seguridad del tratamiento con dopamina, ya que en relación con la norepinefrina, la dopamina se asoció con más arritmias y con mayor tasa de muerte en el subgrupo de pacientes con shock cardiogénico.


* Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira.