Desarrollo
El vitiligo tiene una prevalencia del 2% mundial. Generalmente comienza en la infancia o en el adulto jóven con un pico de inicio a los 10-30 años. Se afectan todas las razas, y ambos sexos por igual, sin embargo se ha reportado una prevalencia femenina.
Etiopatogenia
El vitiligo es multifactorial y poligénico. La patogenia precisa es difícil, sin embargo se han propuesto varias teorías para explicar la pérdida epidérmica de melanocitos en ésta enfermedad. Los mecanismos propuestos son autoinmunes, bioquímicos, oxidante-antioxidante, neural y viral. Varios estudios le dan importancia al rol de la susceptibilidad genética al vitiligo.
Genética del vitiligo
El vitiligo se hereda como un patrón no Mendeliano y se caracteriza por penetrancia incompleta, y heterogenicidad genética. La herencia puede involucrar a los genes asociados con la biosíntesis de melanina, respuesta al estrés oxidativo, y regulación de la autoinmunidad. Debido a la frecuente asociación del vitiligo con enfermedades autoinmunes han surgido investigaciones de posibles asociaciones de vitiligo con HLA. Se han asociado varios halotipos con vitiligo en más de un estudio.
El gen catalasa ha sido implicado en la patogénesis del vitiligo. Se ha demostrado una disminución de la actividad de la enzima catalasa en la epidermis de piel lesional y piel no lesionada en pacientes con vitiligo.
La catalasa es una enzima peroxisomal encontrada en casi todos los organismos expuestos al oxigeno que cataliza la descomposición del peróxido de hidrógeno en agua y oxigeno. Sirve para prevenir el daño celular por radicales de oxigeno altamente reactivos.
Rol del sistema inmune
Ha sido bien establecida la relación entre vitiligo y condiciones autoinmunes. Las enfermedades de tiroides, particularmente la tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves, están comúnmente asociadas con vitiligo, como así también otras endocrinopatías, como enfermedad de Addison y diabetes mellitus. También se han asociado la alopecia areata, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoidea, psoriasis, y síndrome poliglandular autoinmune, por lo que se discute el significado de algunas de éstas asociaciones.
El argumento para la patogénesis autoinmune es la demostración de autoanticuerpos circulantes contra los melanocitos en el suero de los pacientes con vitiligo. Los autoanticuerpos dirigidos específicamente contra los antígenos de la superficie celular de los melanocitos tienen la habilidad de matar los melanocitos in vivo e in vitro. Los niveles de éstos autoanticuerpos parecen correlacionarse con la extensión de la enfermedad y actividad. Uno de los autoantígenos identificados es VIT 40. La tirosinasa y TRP-1 y -2 han sido identificados como autoantígenos, pero los datos que soportan esto son conflictivos. Algunos pacientes con vitiligo tienen anticuerpos contra melan A/MART-1, un antígeno de diferenciación melanocítica. Los factores de transcripción SOX, que han sido involucrados en la diferenciación de tejidos derivados de la cresta neural, han sido identificados como antígenos melanocíticos en vitiligo asociado con el síndrome poliendócrino. Los anticuerpos antiórganos, como los anticuerpos contra tiroglobulina, microsomales tiroideos, células parietales gástricas, también están frecuentemente elevados en pacientes con vitiligo al compararlo con controles sanos.
Rol antioxidante en vitiligo
El estrés oxidativo puede jugar un rol importante en la patogenia del vitiligo. Varios estudios sugieren que la acumulación de radicales libres tóxicos contra melanocitos conduce a su destrucción. El cultivo de melanocitos y del suero de los pacientes con vitiligo generalmente tienen incrementados los niveles de óxido nítrico, sugiriendo que el óxido nítrico podría conducir a la autodestrucción de melanocitos. Comparado con controles normales, las células rojas de pacientes con vitiligo tienen niveles más bajos de glutatión, que ayuda a prevenir la injuria mediada por radicales libres. Por lo tanto, los pacientes con vitiligo podrían tener un mayor nivel de estrés oxidativo.
Teoría neural
El vitiligo segmentario generalmente ocurre con un patrón dermatomal. Esta observación conduce a la hipótesis neural que propone a ciertos mediadores químicos liberados de las terminaciones nerviosas que pueden causar disminución en la producción de melanina. Se ha demostrado un nivel elevado de neuropéptido Y en la piel afectada por vitiligo. Ocurre disminución de la sudoración en algunos sectores del vitiligo segmentario, y algunos pacientes han demostrado degeneración leve o cambios regenerativos en axones y células de Schwann en las áreas despigmentadas.
Viral
Citomegalovirus (CNV) ADN ha sido identificado en biopsias de algunos pacientes con vitiligo, por lo que surge la pregunta si existe un daño viral contra los melanocitos en algunos pacientes con vitiligo. Algunos autores sugirieron el posible compromiso de otros virus como hepatitis C, HIV, y Epstein-Barr
Teoría de convergencia
Aunque son atractivas todas las teorías anteriores, es probable que el vitiligo sea el resultado de la convergencia de varias vías patológicas. La mayoría de los expertos están de acuerdo de que el vitiligo es un síndrome más que una simple entidad.
Hallazgos clínicos
Los pacientes presentan 1 o varias máculas color blancas. No hay cambios epidérmicos y generalmente no hay eritema, sin embargo, algunas veces puede observarse inflamación en el borde la lesión.
Las lesiones generalmente son simétricas y se agrandan centrífugamente en tamaño con el tiempo. El incremento de tamaño se corresponde con una pérdida sustancial de la función epidérmica y algunas veces de los melanocitos del folículo piloso. Las lesiones son generalmente bien delimitadas, pero los bordes pueden ser festoneados. Las lesiones se acentúan con la luz de Wood. Las lesiones iniciales pueden aparecer más frecuentemente en las manos, antebrazos, pies, y cara, aunque pueden aparecer en cualquier parte, incluyendo las membranas mucosas. El vitiligo facial generalmente tiene una distribución periorificial.
Clasificación del vitiligo
El vitiligo se clasifica en segmentario, acrofacial, generalizado y universal o por un patrón de compromiso focal, mixto o mucoso.
*El vitiligo focal se presenta como una mácula solitaria o pocas máculas diseminadas en un área, más comúnmente en la distribución del nervio trigeminal, aunque el cuello y tronco están generalmente involucrados. Esta forma ocurre más comúnmente en niños.
*El vitiligo segmentario se presenta como máculas unilaterales en una distribución dermatomal o cuasi-dermatomal. Este tipo tiende a iniciarse a edades tempranas, a diferencia de los otros tipos, no se asocia a enfermedad tiroidea u otras enfermedades autoinmunes. Se ha implicado en la patogénesis a la alteración de los péptidos neurales. Más de la mitad de los pacientes con vitiligo segmentario tienen poliosis.
*El vitiligo acrofacial se presenta como una despigmentación distal de los dedos y áreas periorificiales.
*El vitiligo generalizado es también llamado vitiligo vulgar. Este es el patrón más común. Las máculas despigmentadas son amplias y generalmente se distribuyen de manera simétrica.
*El vitiligo universal se presenta como máculas despigmentadas en la mayor parte del cuerpo y puede asociarse con el síndrome de endocrinopatía múltiple (fig 1).
Fig 1. Vitiligo universal
*El vitiligo de las mucosas involucra sólo a las membranas mucosas (fig 2).
Fig 2. Compromiso de la mucosa labial en un paciente con vitiligo
En pacientes con fototipos oscuros, existe un gran contraste entre la piel despigmentada y la piel normal como se muestra en las figuras 3 y 4. Esto es significativo a nivel psicológo.
Fig 3. Compromiso facial desfigurante
Fig 4. Compromiso facial disfigurante en un paciente con vitiligo
Variantes clínicas
El vitiligo tricrómico se caracteriza por máculas despigmentadas e hipopigmentadas sumado a piel normal pigmentada. La evolución natural de las áreas hipopigmentadas es la progresión a la despigmentación completa. El vitiligo cuadricrómico se refiere a la presencia adicional de hiperpigmentación marginal o perifolicular. Esta variante se reconoce más frecuentemente en tipos cutáneos más oscuros, particularmente en áreas de repigmentación. El vitiligo pentacrómico ha sido reportado con máculas azul-grisáceas, representando áreas de incontinencia de melanina. Ocasionalmente, los pacientes con vitiligo pueden presentar una variante inusual llamada en confite. Estos pacientes presentan máculas hipomelanóticas discretas. El vitiligo inflamatorio se caracteriza clínicamente por presentar eritema en los márgenes de las máculas de vitiligo.
Diagnóstico diferencial
Varias enfermedades se confunden con el vitiligo, incluyendo la tinea versicolor, piebaldismo, hipomelanosis gutata idiopática y la hipomelanosis macular progresiva.
La tinea versicolor es una infección superficial ocasionada por hongos que puede ocasionar la pérdida de pigmento en individuos con piel oscura. Se presentan como máculas ubicadas en tronco superior y pecho, con una escama fina y seca en su superficie.
El piebaldismo es una enfermedad autosómica dominante en la que existe ausencia de melanocitos en las áreas afectadas de la piel. Se presenta generalmente al nacimiento con áreas despigmentadas que están generalmente cerca de la línea media de la frente, incluyendo un mechón blanco.
La hipomelanosis gutata idiopática se presenta como múltiples máculas blancas discretas en el tronco o en áreas expuestas al sol en extremidades.
La hipomelanosis macular progresiva es una enfermedad común que generalmente es subdiagnosticada. Es más común en pacientes Afro-americanos oriundos de países tropicales. Se caracteriza por presentar máculas hipopigmentadas bien definidas, numulares, sin escamas, ubicadas en tronco, generalmente son confluentes en y alrededor de la línea media y rara vez se extienden a la parte proximal de las extremidades, cabeza y cuello.
Tests de laboratorio
El diagnóstico de vitiligo se basa primariamente en los hallazgos clínicos. Sin embargo, dado la asociación entre el vitiligo y otras enfermedades autoinmunes (se obtiene una historia de enfermedad autoinmune en un miembro familiar en el 32% de los pacientes), varios tests de escreening ayudan, incluyendo hormona estimulante de tiroides, anticuerpo antinuclear, y hemograma completo. Se debe considerar solicitar anticuerpos antitiroglobulina y antitiroides peroxidada séricos, especialmente si el paciente y la historia familiar lo ameritan. Los anticuerpos antitiroides peroxidasa, en particular, se consideran como un marcador sensible y específico de enfermedad autoinmune tiroidea (tabla 1).
Tabla 1. Test escreening de laboratorio en pacientes con vitiligo.
Hormona estimulante de tiroides.
Hemograma completo.
Anticuerpos antinucleares.
Anticuerpos antitiroglobulina (si lo indica el paciente o su historia familiar).
Anticuerpos antitiroides peroxidasa.
Histología
La piel afectada por vitiligo carece de melanocitos. Puede observarse un infiltrado dérmico superficial de linfocitos en los márgenes de la piel de vitiligo, particularmente en lesiones precoces. Este hallazgo es consistente con el proceso inmune mediado por células que destruye los melanocitos.
Enfoque de un paciente con vitiligo
En las guías para el diagnóstico y manejo del vitiligo realizadas por Gawkrodger y col, el algorritmo se basó en estudios de varios niveles de evidencia. Los niveles de evidencia se definen como sigue:
1++Meta-análisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorizados (RCTs), o RCTs con riesgos muy bajos de sesgos.
1+Meta-análisis bien conducidos, revisiones sistemáticas de RCTs, o RCTs con bajo riesgo de sesgos.
1-Meta-análisis, revisiones sistemáticas de RCTs o RCTs con alto riesgo de sesgo.
2++Revisiones sistemáticas de alta calidad de casos controles o estudios de cohortes y estudios caso-control de alta calidad o de cohorte con muy bajo riesgo de sesgos, y una alta probabilidad que la relación sea causal.
2+Estudios caso-control y de cohorte bien conducidos con bajo riesgo de sesgos y una probabilidad moderada que la relación sea casual.
2-Estudios caso-control o de cohorte con un bajo riesgo de sesgos con bajo riesgo de sesgos y un riesgo significativo de que la relación no es causal.
3-Estudios no analíticos, por ejemplo, reportes de casos, series de casos.
4-Opiniones de expertos.
El vitiligo puede tener un impacto significativo en la calidad de vida y autoestima. Puede causar aislamiento social y depresión significativa. Debe hacerse la determinación del impacto del vitiligo en la calidad de vida del paciente en la primera consulta (nivel de evidencia 2+A).
Las mujeres se afectan más severamente con respecto a la calidad de vida probablemente por su apariencia (nivel de evidencia 3). Los efectos psicológicos parecen ser más prominentes cuando están afectadas áreas visibles del cuerpo (nivel de evidencia 3). El vitiligo tiene un impacto psicológico similar al de la psoriasis. Se les debe ofrecer a los pacientes intervenciones psicológicas. Las terapias individuales o en grupos se han mostrado beneficiosas en los trabajos de Papadopolous y col. También se les debe ofrecer terapia a los padres de los niños afectados (nivel de evidencia 4).
Existen varios tratamientos para el vitiligo. La mayoría de ellos intentan restaurar el pigmento de la piel. Cada tratamiento tiene ventajas y desventajas.
Protectores solares
Ayudan a prevenir las quemaduras solares y disminuir el fotodaño, lo que disminuye la posibilidad de que ocurra el fenómeno isomórfico de koebner. Los protectores solares disminuyen el bronceado de la piel no involucrada por lo que disminuye el contraste con las lesiones de vitiligo.
Cosméticos
Muchos pacientes encuentran opciones de tratamiento en los maquillajes. Las áreas de despigmentación especialmente en cara, cuello o manos pueden cubrirse con maquillajes convencionales, o productos autobronceantes. Las ventajas son el bajo costo, mínimos efectos secundarios y fácil aplicación. En niños y adultos de fototipos I y II es apropiado considerar si en el enfoque inicial sería apropiado no usar tratamientos activos más que cosméticos y protectores solares (nivel de evidencia 4).
Corticoides tópicos
Están indicados para el tratamiento de áreas limitadas del vitiligo y son generalmente la terapia de primera línea en pacientes pediátricos. Las lesiones en cara parecen tener la mejor respuesta al igual que las lesiones del cuello y extremidades con la excepción de dedos de las manos y pies. No está claro porque las lesiones de cara tienen un mayor porcentaje de respuesta. Las teorías propuestas son que la piel de la cara tiene mayor permeabilidad a los corticoides, un mayor número de melanocitos residuales en piel no involucrada, mayores reservorios foliculares, o que el daño de los melanocitos es más fácil que revierta. Las lesiones en cara generalmente repigmentan difusamente, mientras que las lesiones en otra parte del cuerpo repigmentan comúnmente como un patrón folicular.
En niños y adultos con inicio reciente de vitiligo, se debería considerar el tratamiento con corticoides tópicos potentes y super-potentes por un periodo no mayor de 2 meses (nivel de evidencia 1). Los estudios de Kandil y Clayton muestran que el uso de un esteroide potente o super-potente puede repigmentar el vitiligo sólo en una pequeña proporción de pacientes. Clayton encontró el 15-25% de repigmentación en 10 de 23 pacientes y más del 75% de repigmentación en 2 de 23 pacientes. Los otros pacientes no mostraron repigmentación. Kandi encontró 90-100% de repigmentación en 6 de 23 pacientes y 25-90% en 3. Seis pacientes mostraron un “comienzo de repigmentación”. En niños y adultos con lesiones más grandes se usan generalmente corticoides no fluorados de mediana potencia, probablemente a expensas de la eficacia. Debe tenerse discreción cuando se utilizan corticoides tópicos en y alrededor de los párpados, ya que su uso puede incrementar la presión intraocular y exacerbar el glaucoma.
Se puede utilizar la luz de Wood para monitorear la respuesta al tratamiento. Si no se observa respuesta a los 3 meses, se debe discontinuar la terapia. El máximo de repigmentación puede llevar 4 meses o más (hay un 30-40% de porcentaje de respuesta con el uso de 6 meses de corticoides). Los pacientes de piel oscura pueden responder mejor a los corticoides tópicos que los pacientes de piel más clara. La administración fácil, y el costo limitado son los beneficios de usar corticoides tópicos para tratar al vitiligo segmentario. Los inconvenientes son la recurrencia luego de la suspensión y los efectos adversos. Todos los pacientes, especialmente los niños, deben controlarse por los efectos adversos.
Inmunomoduladores tópicos
El tacrolimus tópico en ungüento al 0.03% y 0.1% son efectivos en la repigmentación del vitiligo cuando se aplica 2 veces al día en pacientes con enfermedad localizada, particularmente en cara y cuello. Se ha reportado que el tacrolimus tópico es más efectivo cuando se combina con UVB o láser excimer. En general se considera al tacrolimus más seguro en niños cuando se lo compara con los corticoides tópicos y debería considerarse como alternativa. En adultos se debe considerar su uso como alternativa a los corticoides tópicos, ya que tiene un mejor perfil de efectos adversos que los esteroides tópicos de alta potencia. Esta conclusión se basa en un pequeño estudio conducido por Coskun y col en el que compararon el pimecrolimus tópico con el clobetasol tópico. Con pimecrolimus se logró repigmentación en el 50-100% en 8 de 10 pacientes. Se observaron resultados similares en 7 de 10 pacientes tratados con clobetasol. No se observó atrofia cutánea en el grupo pimecrolimus, pero se observó sensación de quemazón como efecto adverso.
Calcipotriol tópico
En un estudio aleatorizado abierto realizado por Chiaverini y col, se evaluó el efecto del calcipotriol al 0.005% comparado con lesiones simétricas en 24 pacientes con vitiligo localizado y generalizado. Luego de 3 a 6 meses, no se observó repigmentación en 21 de 23 pacientes. Uno presentó el 5% de repigmentación y 2 repigmentación con y sin calcipotriol. No se recomienda su uso como monoterapia (nivel de evidencia 2++).
Pseudocatalasa
En pacientes con vitiligo se ha reportado que tienen niveles de catalasa bajos, una enzima que se encuentra normalmente en la piel que disminuye el daño producido por los radicales libres. Se ha reportado una terapia de reemplazo usando análogos de catalasa humana normal, pseudocatalasa, en combinación con UVB de banda angosta para repigmentar a los pacientes con vitiligo y prevenir la progresión de la enfermedad.
Terapias sistémicas
Las drogas inmunosupresoras sistémicas tienen muchos efectos adversos potenciales que son difíciles de justificar para el tratamiento de una patología como el vitiligo. Sin embargo, se han utilizado corticoides sistémicos en terapias en pulsos con resultados variables y puede prevenir la despigmentación rápida en enfermedad activa. En un estudio abierto conducido por Radakovic-Fijan y col, de 25 adultos con vitiligo generalizado activo tratado con dexametasona oral 10 mg 2 veces por día por 24 semanas, 22 de 25 presentaron detención de la enfermedad. Los efectos adversos fueron comunes e incluyeron ganancia de peso, acné, irregularidades menstruales, e hipertricosis. Las drogas inmunosupresoras sistémicas para detener la progresión del vitiligo deben evitarse por el riesgo inaceptable de efectos adversos (nivel de evidencia 2+A). Hubo un reporte de caso de repigmentación en un paciente con vitiligo que había sido tratado con efalizumab por psoriasis. Los biológicos podrían ser una modalidad terapéutica potencial para el vitiligo, sin embargo, el perfil de efectos adversos puede oponer su uso.
Fototerapia
El 8 metoxi psoraleno tópico u oral combinado con UVA (PUVA) es efectivo en el tratamiento del vitiligo, aunque se requieren tratamientos frecuentes por varios meses. Luego de la exposición a UVA, los psoralenos se unen covalentemente al ADN e inhiben la replicación celular. Es pobremente entendido como es que esto conduce a la repigmentación en lesiones de vitiligo. PUVA estimula la actividad tirosinasa y melanogénesis en piel no afectada. PUVA también es un inmunosupresor local, y disminuye la expresión de antígenos asociados a vitiligo.
En vitiligo, generalmente los melanocitos del bulbo e infundíbulo del folículo piloso están destruídos, pero se respeta la porción inferior y media del folículo como así también la capa externa. El PUVA estimula a los melanocitos foliculares a migrar dentro de la epidermis y repoblar la piel circundante al vitiligo, por la liberación de citoquinas y quimioatracción desde los queratinocitos epidérmicos.
Se utiliza algunas veces PUVA tópico si el paciente presenta una superficie de menos del 20% con vitiligo. Sin embargo, los efectos adversos no deseados son comunes e incluyen hiperpigmentación en la piel circundante al área del vitiligo, fototoxicidad severa y prurito severo. Los psoralenos orales se utilizan en pacientes con compromiso más extenso o en pacientes que no responden a PUVA tópico.
Es importante seleccionar a los pacientes con vitiligo para realizar terapia PUVA. Cerca del 70-80% de los pacientes experimentan alguna repigmentación con PUVA, menos del 20% de los pacientes logran repigmentación total. En general el vitiligo del tronco, extremidades proximales y cara responden bien al PUVA, pero las lesiones de extremidades distales responden menos. Los pacientes con piel más oscura tienden a responder mejor al PUVA, probablemente porque pueden tolerar mayores exposiciones al PUVA.
El UVB de banda angosta es otra opción para pacientes con vitiligo y es considerada por muchos como la mejor elección para muchos pacientes. En pacientes con vitiligo generalizado extenso, el UVB de banda angosta es más efectivo que el PUVA tópico (67% vs 46%, respectivamente). Esta comparación no es apropiada porque e PUVA tópico se indica cuando el compromiso es menor al 20% de la superficie corporal y el UVB de banda angosta se indica cuando el compromiso es mayor al 20%. Se debería preferir el UVB de banda angosta en vez del PUVA oral por la evidencia de mayor eficacia y seguridad (nivel de evidencia 1+). Si no se observa mejoría a los 6 meses, se debería discontinuar la terapia de UVB de banda angosta. En un estudio, el 53% de los niños experimentaron más del 75% de repigmentación luego de la terapia con UVB de banda angosta, y el 6% experimentaron repigmentación completa. Se logró mayor pigmentación en cara, tronco y extremidades proximales más que en la zona distal e ingle. La fototerapia debería reservarse para pacientes que no pueden controlarse adecuadamente con tratamientos más conservadores, que tienen vitiligo extendido, o tienen vitiligo localizado con un impacto significativo en la calidad de vida.
Láser excimer
El láser excimer (308 nm) ha sido estudiado en varios ensayos por su eficacia en tratar el vitiligo. La terapia fue más efectiva utilizada 3 veces por semana. Son necesarios periodos de tratamiento de más de 12 semanas para obtener repigmentación satisfactoria. La dosis inicial es de 50-100 mJ por cm2. Produce los mejores resultados en la cara. Las áreas que menos responden son las manos y los pies.
Despigmentación
El monobenzil éter de hidroquinona (monobenzona) es el único agente disponible en los Estados Unidos y Europa para despigmentar la piel normal residual en pacientes con vitiligo extenso. La monobenzona es una toxina fenólica que destruye los melanocitos epidérmicos luego de su uso prolongado. La monobenzona puede producir una despigmentación uniforme que es más aceptable para muchos pacientes que el contraste entre piel normal y afectada. La monobenzona está disponible en crema al 20% y puede prepararse hasta el 40%. El uso individual de la monobenzona debe evitar el contacto directo con otras personas 1 hora después de la aplicación, ya que el contacto puede producir despigmentación de la piel. Puede ocurrir sensibilización alérgica e irritación. Este tratamiento debería reservarse para adultos con vitiligo severo con más del 50% de despigmentación o extensa despigmentación en cara o manos que no puede repigmentarse o para los adultos que eligen no buscar repigmentación y pueden aceptar la permanencia de no broncearse (nivel de evidencia 4).
Modalidades quirúrgicas
Los tratamientos quirúrgicos deberían reservarse para sitios cosméticamente sensibles en los que no hay lesiones nuevas, no fenómeno de Koebner y no extensión de la lesión en los 12 meses previos (nivel de evidencia 1++). En un estudio de Kim y Kang en los que se realizó transferencia de ampollas por succión, se observó recaída en el 40% de los pacientes con enfermedad progresiva y 10% en enfermedad estable. Hay varios tratamientos quirúrgicos disponibles.
¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
En el tratamiento del vitiligo, es necesario el manejo multidisciplinario que involucre la consulta psicológica en el curso de tratamiento temprano. Los tratamientos para el vitiligo tienen varios porcentajes de respuesta y puede ser necesaria la terapia rotacional para disminuir los efectos adversos y lograr una mejor respuesta de repigmentación.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello