Introducción

La hiperglucemia es una complicación frecuente en los pacientes con enfermedades agudas, entre ellos los internados en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Dada su relación con mayores tasas de morbilidad y mortalidad, muchas asociaciones profesionales recomiendan un control estricto de la glucemia en estos pacientes. Sin embargo, los estudios sobre los efectos de esta conducta han arrojado resultados contradictorios. Las barreras para la implementación de un control estricto comprenden el riesgo de hipoglucemia grave, las dudas acerca de la validez externa de ciertos trabajos, la dificultad para alcanzar la normoglucemia en los pacientes en estado crítico y la mayor cantidad de recursos necesarios. Los autores del presente trabajo diseñaron el estudio Normoglycemia in Intensive Care Evaluation-Survival Using Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR) para evaluar la hipótesis de que el control estricto de la glucemia reduce las tasas de mortalidad a los 90 días.

Métodos

El estudio fue de grupos paralelos, aleatorizado y controlado e incluyó pacientes adultos, con enfermedades clínicas y quirúrgicas, ingresados en la UCI de 42 hospitales, y que se estimó permanecerían allí al menos por 3 días consecutivos.

Los participantes fueron asignados al azar a controles estrictos de la glucemia, con el objetivo de lograr niveles de entre 81 y 108 mg/dl (4.5 y 6 mmol/l) o convencionales, con niveles de hasta 180 mg/dl (10 mmol/l). El plantel médico conocía el plan para cada participante. La glucemia se controló mediante la infusión por bomba de insulina en solución fisiológica. La intervención se interrumpía cuando el paciente se alimentaba por vía oral o era dado de alta de la UCI, pero se reinstauraba en caso de reingresar a ésta dentro de los siguientes 90 días. La interrupción fue definitiva en caso de cumplirse los 90 días o ante la muerte del participante.

Las muestras para medir la glucemia se extrajeron, en caso de ser posible, a través de catéteres arteriales y se desaconsejaron las mediciones capilares. Los demás aspectos referidos al cuidado del paciente, incluso el nutricional, quedaron a consideración del equipo de médicos tratantes. Se determinó las características demográficas y clínicas de los participantes al ingreso, incluido el puntaje de la Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), cuyos valores van de 0 a 71 de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y los criterios diagnósticos de sepsis grave. Los sujetos ingresados directamente desde el quirófano o la sala de recuperación se clasificaron como quirúrgicos. Los pacientes fueron diagnosticados con diabetes (DBT) con base en sus antecedentes y como traumatizados si su ingreso a la UCI tenía lugar dentro de las 48 horas de admisión al hospital con dicho diagnóstico. Se definió la existencia de tratamiento con corticoides si su duración era de 72 horas o más inmediatamente antes del ingreso a la UCI.

Desde el inicio del estudio hasta el alta de la UCI o hasta los 90 días, lo que ocurriese primero, se registraron todas las determinaciones de glucemia; las infusiones de insulina; las trasfusiones de glóbulos rojos; los hemocultivos que resultaran positivos; el tipo y volumen de nutrición parenteral utilizada y glucosa adicional administrada; la utilización de corticoides; los puntajes del Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), que varían entre 0 y 4 en cada órgano (cardiovascular, respiratorio, renal, hepático y hematológico), con valores más altos cuanto más grave es la disfunción orgánica, y el uso de ventilación mecánica asistida (VMA) y terapia de reemplazo renal (TRR).

El criterio de valoración primario fue la mortalidad por cualquier causa dentro de los primeros 90 días, sin ajustes estadísticos por características iniciales. Los criterios secundarios fueron la supervivencia a los 90 días, la mortalidad por causa específica, y las duraciones de la VMA, la TRR y la estadía en la UCI y en el hospital. Los criterios terciarios fueron muerte por cualquier causa dentro de los 28 días siguientes a la aleatorización, lugar de la muerte (UCI, sala de hospital u otro), incidencia de insuficiencia parenquimatosa nueva, hemocultivos positivos, recepción de transfusiones de glóbulos rojos y sus volúmenes.

El criterio primario se analizó además en 6 pares predefinidos de subgrupos: pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos, con DBT y sin ella, traumatizados o no, con sepsis grave y sin ella, en tratamiento con corticoides o no, y con puntajes de APACHE II por debajo de 25 y de 25 o más.

La glucemia de 40 mg/dl o menos se consideró un evento adverso (EA) grave. Si la determinación era realizada con un analizador portátil, se requería su confirmación por laboratorio antes de iniciar el tratamiento.

Se determinó que una muestra de 6 100 pacientes tendría un poder estadístico del 90% para detectar una diferencia en la mortalidad entre ambos grupos de 3.8 puntos porcentuales, asumiendo una mortalidad de base del 30%. Los datos se analizaron sobre la base de la intención de tratar.

Resultados

El reclutamiento y seguimiento de los 6 104 participantes tuvo lugar entre diciembre de 2004 y noviembre de 2008. Fueron asignados a controles estrictos de glucemia (n = 3 054) o a controles convencionales (n = 3 050). A los 90 días se contaba con los datos de 3 016 y 3 014 pacientes, respectivamente. De estos 6 030 individuos, 5 275 (87.5%) fueron reclutados en Australia o Nueva Zelanda.

La media de edad de los participantes fue de 60.4 ± 17.2 años en el grupo de controles estrictos y de 59.9 ± 17.1 en el de controles convencionales; los porcentajes de hombres fueron de 62.6% y 64.2%, respectivamente. Los puntajes promedio del APACHE II fueron 21.1 ± 7.9 y 21.1 ± 8.3, y los porcentajes de ingresos quirúrgicos, de 36.9% y 37.2%. El tratamiento de la hiperglucemia se administró a 5 997 de los 6 030 pacientes (99.5%): a 2 998 de los 3 016 (99.4%) con controles estrictos y a 2 999 de los 3 014 (99.5%) con controles convencionales. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 (entre 1.9 y 8.7) y de 4.3 días (entre 2 y 9), respectivamente (p = 0.69). Este se interrumpió en forma temprana en 304 (10%) de los 3 054 pacientes con controles estrictos y en 225 (7.4%) de los 3 050 con controles convencionales. Las razones fueron el pedido del paciente o su representante (26 [0.9%] y 22 [0.7%], respectivamente) o del médico tratante (115 [3.8%] y 48 [1.6%]), por EA graves (13 [0.4%] y 1 [< 0.1%]), por la decisión de cambiar a tratamiento paliativo (116 [3.8%] y 115 [3.8%]), y misceláneas (34 [1.1%] y 39 [1.3%]).

El estado vital a los 90 días no pudo establecerse en 82 de los 6 014 pacientes (1.4%), 44 en el grupo con controles estrictos y 38 en el grupo con controles convencionales. En 74 casos esto se debió al retiro o falta del consentimiento.

Los sujetos bajo controles estrictos de glucemia recibieron insulina con más frecuencia (2 931 de 3 014 [97.2%] frente a 2 080 de 3 014 [69%]; p < 0.001) y en dosis mayores (50.2 ± 38.1 UI/d frente a 16.9 ± 29; p < 0.001). El promedio de glucemia en el tiempo en el grupo con controles estrictos fue significativamente menor (115 ± 18 frente a 144 ± 23 mg/dl en el grupo con controles convencionales; p < 0.001).

El grupo con controles estrictos tenía más pacientes tratados con corticoides (1 042 de 3 010 [34.6%] frente a 955 de 3 009 [31.7%]; p = 0.02). La mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de dicho tratamiento fue de 0 días (entre 0 y 1) en ambos grupos (p = 0.34) y su indicación más frecuente, el diagnóstico de sepsis grave (376 de 1 042 [36.1%] con controles estrictos y en 328 de 955 [34.3%] con controles convencionales; p = 0.42).

A los 90 días, 829 de los 3 010 pacientes (37.5%) con controles estrictos habían fallecido, frente a 751 de los 3 012 con controles convencionales (24.9%). La diferencia absoluta de mortalidad fue de 2.6% (intervalo de confianza [IC] 95%, 0.4-4.8) y el odds ratio (OR) para mortalidad en aquellos con controles estrictos, de 1.14 (IC 95%, 1.02-1.28; p = 0.02). La diferencia continuó siendo significativa luego de realizar ajustes estadísticos por factores de riesgo iniciales predefinidos. La mediana de supervivencia fue menor en el grupo con controles estrictos (hazard ratio, 1.11; IC 95%, 1.01-1.23; p = 0.03).

La mortalidad por causas cardiovasculares fue más frecuente en el grupo con controles estrictos (345 de 829 pacientes [41.6%] frente a 269 de 751 [35.8%] en el de controles convencionales) (diferencia absoluta de 5.8%; p = 0.02). En ambos grupos, la mayoría de las muertes ocurrieron en la UCI (546 de 829 [65.9%] y 498 de 751 [66.3%], respectivamente) o en el hospital luego de salir de la UCI (220 de 829 [26.5%] y 197 de 751 [26.2%]). Los tratamientos de soporte vital fueron evitados o detenidos en el 90% de los fallecidos.

No se describieron diferencias sustanciales entre ambos grupos en cuanto al tiempo de estadía en UCI, aparición de insuficiencia orgánica única o múltiple, días de VMA o de TRR, tasas de hemocultivos positivos o transfusiones de glóbulos rojos.

Tampoco se observaron diferencias entre los pacientes quirúrgicos y clínicos respecto de la mortalidad relacionada con el tipo de controles, ni entre aquellos con DBT y sin ella, ni entre aquellos con sepsis grave y sin ella, ni entre los que presentaban puntajes de APACHE II menores de 25 y de 25 o más. Sí se registró una tendencia hacia una mayor mortalidad en los individuos traumatizados (p = 0.07) y en los tratados con corticoesteroides (p = 0.06).

Se registraron episodios de hipoglucemia grave en 206 de 3 016 (6.8%) pacientes con controles estrictos frente a 15 de 3 014 (0.5%) con convencionales (OR, 14.7; IC 95%, 9-25.9; p < 0.001). La cantidad total de episodios fue de 272 y 16, respectivamente; con 173 (60.1%) confirmados por laboratorio, 112 (38.9%) por lecturas a la cabecera de la cama, y en 3 casos (1%) se desconoce la forma de confirmación. No hubo consecuencias a largo plazo por estos episodios.

Discusión

Los autores señalan que este estudio demuestra que los controles estrictos de glucemia en los adultos internados en UCI aumentan el riesgo absoluto de muerte a los 90 días en 2.6 puntos porcentuales; esto implica un número necesario para dañar de 38. La diferencia se mantuvo luego de realizados los ajustes por factores de confusión. También hubo más episodios de hipoglucemia grave.

La validez interna y externa se aseguró mediante el ocultamiento de los tratamientos asignados antes de la aleatorización, la selección de un resultado a largo plazo no sujeto a sesgos de selección, la evaluación de cierta cantidad de resultados clínicos importantes, el logro de un seguimiento casi completo y el cumplimiento del plan predefinido de análisis estadístico. Las glucemias difirieron significativamente entre ambos grupos de tratamiento y las tasas de hipoglucemia grave fueron menores que las mencionadas en otros trabajos. 

Los autores reconocen como limitaciones el uso de un criterio subjetivo de selección (la previsión de un tiempo determinado de estadía en la UCI), la falta de capacidad de cegamiento del  personal de salud al tratamiento administrado, y el logro de glucemias levemente por encima del rango buscado en una cantidad importante de los pacientes con controles estrictos. No se evaluaron los posibles mecanismos biológicos involucrados ni los costos de la intervención propuesta.

Respecto del análisis de los pares predefinidos de subgrupos, los autores no pueden descartar que los controles estrictos beneficien a ciertos pacientes.

Los resultados de este estudio se diferencian de los presentados en un metanálisis anterior, que no encontró variaciones en la mortalidad entre ambos tipos de controles. La diferencia podría deberse a que los participantes del grupo de control estricto de este estudio tenían glucemias menores que los del metanálisis, recibieron más insulina, presentaron más episodios de hipoglucemia y recibieron nutrición predominantemente enteral. Además, este trabajo tuvo mayor poder estadístico y un seguimiento más prolongado. En el grupo con controles estrictos hubo más pacientes tratados con corticosteroides y el exceso de mortalidad se debió  principalmente a causas cardiovasculares. Esto podría sugerir un efecto deletéreo del tratamiento con insulina sobre el sistema cardiovascular, que deberá ser investigado en futuros trabajos.

A raíz de un estudio publicado en 2001 se ha recomendado ampliamente el control estricto de la glucemia, asumiendo que dicha conducta beneficia al paciente. Los autores refieren que sus resultados indican que el logro de la normoglucemia en los pacientes en estado crítico no resulta necesariamente beneficioso y, de hecho, puede ser perjudicial, por lo que concluyen que el objetivo en los controles de glucemia debe ser mantenerla por debajo de 180 mg/dl, pero no entre 81 y 108 mg/dl, ya que dicho rango se asoció con tasas mayores de mortalidad en estos casos.