El deterioro visual asociado con la diabetes mellitus (DM) y la patología ocular diabética puede resultar del edema macular diabético (EMD), isquemia macular, hemorragia de vítreo o desprendimiento de retina. De todas estas causas, el EMD es la causa más común de pérdida de visión en esta población de pacientes. Clínicamente se observa el EMD como un engrosamiento de la retina. En la angiografía se ve filtración en la mácula con zonas de acumulación de tinción en donde el edema existe hace más tiempo. Las causas de la pérdida de visión en el EMD son multifactoriales. El estudio de su patofisiología observa en detalle el malfuncionamiento que resulta de esta patología. En el  presente artículo se intenta explicar la patofisiología del EMD que aún no está clara.

En estado fisiológicamente saludable, se produce agua como subproducto metabólico dentro del tejido retiniano neuronal. La actividad metabólica produce agua como producto final de la extracción de electrones y generación de ATP. La presión intraocular normal del ojo continuamente envía líquido hacia la retina. La fuerza generada por este líquido que ingresa en la retina es uno de los mecanismos que la mantienen unida al epitelio pigmentario retiniano (EPR). En condiciones normales, la retina interna se mantiene deshidratada mediante las células gliales como las Muller, mientras que el espacio subretiniano y la retina externa se mantienen secos mediante un mecanismo de bombeo del EPR.  Estas células cuentan con canales especiales denominados acuaporinos que mejoran la permeabilidad de las membranas y permiten el rápido intercambio de fluidos.

La acumulación intrarretiniana de líquido puede desarrollarse debido al colapso de la barrera hemato-retiniana (BHR) o por la mala circulación de líquido desde el tejido retiniano hacia la circulación sistémica. En general, el edema puede desarrollarse por la acumulación de fluidos en el espacio intersticial (extracelular) y luego causar compresión celular o puede acumularse dentro de las células (intracelular y hacer que se hinchen. (Fig. 1)

En caso de edema intracelular, la filtración no se ve en la angiografía, ya que el fluido es intracelular. Se pueden formar quistes secundarios al edema macular por las células de Muller hinchadas y moribundas. Estos quistes llenos de fluidos se encuentras mayormente en la capa nuclear interna y la capa fibrosa de Henle. En la tomografía de coherencia óptica y en histología se ven las fibras de células Muller abarcando los compartimientos llenos de líquido.

Figura 1. Una vez que colapsa la BRB, las capas externa e interna actúan como barrera atrapando los fluidos dentro de la retina. BRB: Barrera hemato retiniana; CAP: capilares; E: edema; GC: capa células ganglionares; IPL: membrana plexiforme interna; NFL: capa fibras nerviosas; OPL: membrana plexiforme externa; PR: fotorreceptores; RPE: epitelio pigmentario retiniano.

Se han podido identificar los cambios que se producen a nivel de los tejidos de la retina con la diabetes mellitus (DM), pero aún no está claro como inciden en la formación del EMD.

En la DM se engrosa la membrana basal. La vía de sorbitol puede estar involucrada en este engrosamiento. No es un cambio específico de la microvasculatura de la retina, aunque puede prevenirse utilizando inhibidores de aldol reductasa. Se desconoce el impacto de este cambio estructural en la formación del edema macular.

Otro cambio es la pérdida de pericitos al principio de la retinopatía diabética. Esta pérdida hace que las paredes vasculares se debiliten y generen microaneurismas.

Los microaneurismas son uno de los primeros cambios clínicos que se pueden reconocer en la retinopatía diabética. Pueden aparecer en cualquier parte de la retina donde haya vasos sanguíneos, aunque la mayoría se origina en la capa nuclear interna de la retina.

En modelos animales con retina diabética se descubrieron capilares acelulares que están formados únicamente por membrana basal. Las células endoteliales y pericitos desaparecen con los niveles elevados de glucosa. Estos “vasos fantasma” ya no contribuyen a las funciones fisiológicas normales del suministro vascular retiniano.

Por otra parte el colapso de la barrera hematorretiniana se produce mediante tres mecanismos celulares: filtración a través de las uniones del endotelio vascular retiniano o EPR, regulación en alza del transporte vesicular y permeación de las membranas superficiales de las células que constituyen la BHR. Múltiples factores de crecimiento como el hepatocito, fibroblasto, insulínico y citoquinas como la histamina, factor de necrosis tumoral, interluquina B y factor de crecimiento endotelial contribuyen a la permeabilidad vascular al afectar las proteínas de unión del endotelio.

Una serie de cambios bioquímicos y episodios moleculares en la DM producen cambios que alteran la fisiología normal de la vasculatura retiniana y del tejido neuronal retiniano. Este desequilibro provoca la acumulación de fluidos en la retina. Finalmente se ve comprometida la BHR y los mecanismos de extracción de fluidos de la retina. El colapso de la BHR puede producirse en el EPR o en las células endoteliales de la vasculatura retiniana.

Estudios recientes han demostrado que la actividad inflamatoria y la disfunción endotelial están fuertemente asociadas con la retinopatía.

Asimismo el incremento de los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo activa la vía de poliol. La acumulación de sorbitol dentro de las células produce efectos osmóticos dañinos.

La pérdida de pericitos en la retinopatía diabética conduce a la proliferación de células endoteliales. El poliol se acumula en los pericitos al principio de la retinopatía diabética y una expresión alta de enzimas AR vuelve los pericitos susceptibles a los niveles altos de glucosa. Se han utilizado experimentalmente inhibidores de AR (aldol reductasa)  para prevenir para prevenir la apoptosis de los pericitos en un ambiente hiperglucémico y así evitar la proliferación de células endoteliales.

Los productos AGE son resultado de la reacción no-enzimática de las proteínas y la reducción de azúcares.  Estos están involucrados en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, nefropatía diabética y retinopatía diabética.

El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) también conocido como factor de permeabilidad vascular ya que es mucho más potente que la histamina para alterar la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Últimamente los tratamientos farmacológicos más efectivos para la retinopatía diabética se dirigieron al FCEV. El FCEV elevado produce aumento en la expresión de ICAM-1 y el colapso de la BHR. El aumento de la expresión de ICAM-1 también explica la mayor leucostasis en la diabetes.

El TNF-α  es un modulador importante de inflamación que interviene en numerosas patologías. En la diabetes está presente en los cambios patológicos de la retinopatía. Su inhibición revierte cambios como la expresión de ICAM-1, leucostasis retiniana y colapso de la BHR.

El sistema de complemento es un componente importante de la respuesta inmune e inflamatoria del organismo. Anormalidades que se observan al principio de la retinopatía diabética como leucostasis e incremento de la permeabilidad vascular pueden ser provocadas por la activación del sistema de complemento en la sangre.  Cada vez existen más pruebas de que la retinopatía diabética puede tener componentes de una patología autoinmune.

El sistema de calicreina-cinina es un gran grupo de proteínas presentes en el sistema circulatorio, que como el sistema de complemento, actúan como cascada. Tiene un rol en la inflamación, homeostasis de presión sanguínea y coagulación. Recientemente,  se sugirió que la enzima anhidrasa carbónica (AC) puede aumentar la permeabilidad vascular retiniana y por lo tanto el grosor retiniano por medio del sistema  calicreina-cinina, de la misma forma que el FCEV. Los inhibidores de la calicreina pueden bloquear esta permeabilidad vascular inducida por AC.

El sistema angiotensina-renina localizado en la circulación retiniana afecta la retinopatía diabética a nivel ocular y sistémico, afectando la presión sanguínea corporal. La inhibición farmacológica de este sistema en modelos animales redujo el consumo intracelular de glucosa y mejoró las anormalidades del flujo sanguíneo retiniano, como así también la permeabilidad vascular.

La hiperglucemia puede activar en forma crónica la vía de diacilglicerol-PKC en la retina. La activación de PKC-B se observa en la primera etapa de la retinopatía diabética aún antes de que se detecte la patología.

Asimismo, el aumento en la producción de oxido nítrico, mediante la regulación en alza de las enzimas de la síntesis de oxido nítrico en el ambiente diabético, tiene un efecto nocivo sobre la vasculatura retiniana y las células, contribuyendo al edema macular diabético.

Conclusiones:

El colapso de la barrera hemato-retiniana es episodio final en la formación del edema macular diabético. A nivel molecular, la activación de vías fisiológicas en el ambiente hiperglucémico resulta en la expresión de moléculas que pueden dañar la arquitectura vascular normal de la retina. La capacidad de autodefensa y reparación de la retina frente a una patología endócrina  se ve limitada. Es necesario lograr comprender con claridad la patofisiología del EMD para poder desarrollar tratamientos efectivos para esta etapa de la retinopatía diabética.

♦ Síntesis y traducción: Dr. Martín Mocorrea, especialista en oftalmología.

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