Desarrollo:
La presentación clínica es heterogénea y puede simular otras enfermedades ampollares como dermatitis herpetiforme y penfigoide ampollar. La dermatosis por IgA linear puede afectar a adultos y niños; y en éstos últimos se refiere como dermatosis ampollar crónica de la niñez. Las dos formas, que difieren levemente de sus presentaciones clínicas, tienen características idénticas inmunopatológicas e inmunogenéticas.
La frecuencia de la enfermedad difiere en niños y adultos y también de un país a otro. La dermatosis por IgA linear es la dermatosis ampollar más frecuente en niños en Francia, Asia y Sud América. Existen muy pocos estudios epidemiológicos de niños con ésta enfermedad. El objetivo del presente estudio es destacar las características clínicas y epidemiológicas y respuesta al tratamiento en niños con LAD que se atendieron en el Hospital terciario de Tunis en un periodo de 32 años.
Se estudiaron todos los niños menores de 16 años seguidos en el departamento de dermatología de enfermedades ampollares del Hospital Charles Nicolle de Tunis en los pasados 32 años (enero 1976 a diciembre 2007).
Sólo se incluyeron niños que mostraron depósitos de IgA linear predominante en piel perilesional en la inmunofluorescencia directa con diagnóstico de dermatosis por IgA linear. Se recolectaron los datos demográficos, edad e inicio de duración, y distribución de lesiones, tratamiento, y resultado (remisión luego del tratamiento y recurrencia).
Durante el periodo analizado, 47 niños de todas las edades habían sido tratados por dermatosis ampollar. La dermatosis por Ig A linear fue la enfermedad más común en 31 casos (65.9%). Los otros casos se identificaron como 8 casos de penfigoide ampollar, 5 casos de dermatitis herpetiforme y 3 casos de pénfigo.
Las características clínicas, epidemiológicas e histológicas de los 31 pacientes se resúmen en la tabla 1.
En niños con LAD, la enfermedad comenzó a una edad media de 5.5 años (rango 8 meses-16 años). La enfermedad se presentó en ambos sexos.
La mayoría de los niños tuvieron historia de rápido inicio de la erupción ampollar (14/31). Los otros pacientes notaron pródromos de prurito antes de la aparición de lesiones específicas.
Sólo uno de ellos tenía intenso prurito con sensación de quemadura. La diferenciación de una dermatosis ampollar infecciosa (impétigo) fue difícil en 8 niños; en ellos el exámen físico fue engañoso y ocasionó un diagnóstico tardío.
En todos los niños tratados por LAD, los autores notaron un polimorfismo significativo en las lesiones cutáneas con coexistencia de varias morfologías, en diferentes estadíos de la enfermedad. En todos los pacientes se observaban ampollas tensas pruriginosas de tamaños variables con pequeñas vesículas claras en algunas de ellas (12/31) (figs 1,2,3, y 4). Las ampollas aparecieron en piel aparentemente normal o en la periferia de un eritema anular (en 15 pacientes) (fig 2). Doce de 31 pacientes tenían lesiones con un patrón de rosetas (figura 2). Las costras, escoriaciones, y erosiones también estaban presentes en algunos niños (figura 1). Siete niños tenían lesiones que simulaban dermatitis herpetiforme con pequeñas ampollas agrupadas. Nueve niños (29%) tenían ampollas tensas y grandes con características del penfigoide ampollar. El resto de los niños tenían un patrón mixto en ambos grupos. La mayoría de los niños tenían una erupción generalizada (28 niños, 93%), con una distribución asimétrica. Dos pacientes tenían lesiones localizadas en las piernas. En el 70% de los casos, las lesiones eran más profusas en el periné y particularmente en el área genital y glúteos, especialmente en niños (12 de 13 casos, figura 4). Las lesiones perianales se observaron en sólo un niño. La cara (mentón y hélix) estaba frecuentemente involucrada (53% de los casos). Se observó compromiso de las membranas mucosas (orales y genitales) en sólo 4 niños (12.9%) (figura 5).
Figura 1. Ampollas tensas con erosiones y costras.
Figura 2. Vesículas y ampollas que aparecen en piel aparentemente normal, o en la periferia del eritema anular.
Figura 3. Erupción difusa ampollar en un infante.
Figura 4. Compromiso genital en un niño.
Figura 5. Erosiones bucales y compromiso facial.
Las características histológicas mostró en todos los pacientes una ampolla subepidérmica con eosinófilos y neutrófilos con abscesos papilares (figura 6).
Figura 6. Ampollas subepidérmicas con eosinófilos y neutrófilos y abscesos papilares.
En todos los pacientes, la DIF demostró depósitos de IgA linear predominantes en la unión dermoepidérmica (figura 7). Veinte de 31 niños mostraron evidencia de depósitos débiles de IgG, IgM y complemento asociado con IgA.
Figura 7. Inmnunofluorescencia directa con depósitos de IgA linear en la unión dermo-epidérmica.
La inmunofluorescencia indirecta (IIF) fue negativa en el 67% de los pacientes. Los tests de malabsorción se realizaron en 3 pacientes sin signos digestivos, pero un paciente tenía atrofia yeyunal parcial.
Los estudios HLA mostraron patrón de antígeno B8, DR3 en 2 de 3 pacientes estudiados.
En estos casos la dapsona fue usada como terapia de primera línea en el 70% de los casos (19 niños). La dosis inicial varió de 25 mg a 100 mg/día; la dosis de inicio se eligió en base a la edad del paciente y peso y la progresión y severidad de la enfermedad.
La dapsona se usó como monoterapia en 8 casos y resultó en curación parcial o completa en todos ellos, luego de una duración media de 13 días (extremos: 3 y 23 días). El tratamiento con dapsona se mantuvo con la misma dosis inicial por una duración media de 6.5 meses (extremos: 3 y 21 meses). Cinco de estos 8 pacientes no tuvieron brotes durante el tratamiento y permanecieron en remisión aún al suspender la dapsona, con un periodo medio de remisión de 2.5 años (extremos: 4 meses y 6 años). Un paciente continuó con el brote y luego se perdió en el seguimiento. Los otros 2 pacientes se perdieron en el seguimiento.
En 11 pacientes, debido a la resistencia inicial a la terapia, la dapsona se combinó con corticoides orales (7 pacientes) (0.5-2 mg/Kg/día) o con eritromicina (4 pacientes).
La terapia asociada (dapsona-corticoides orales) produjo curación en un periodo medio de 12 días (8-15 días). Los corticoides se bajaban a una dosis de mantenimiento de 5 a 15 mg/día, por un periodo de 20 meses (extremos: 3 meses y 6 años). Se observaron recaídas localizadas durante el tratamiento en 5 de ellos. Seis de éstos siete pacientes (1 paciente se perdió en el seguimiento) tenían remisiones estables duraderas por un periodo medio de 3 años (extremos: 9 meses y 11 años).
Uno de los 4 pacientes que recibieron eritromicina combinada con dapsona logró remisión en un periodo de 4 años de seguimiento.
Dos pacientes aclararon sus lesiones completamente con antibióticos: amoxicilina sóla (1g/día) para uno de ellos y sulfonamida oral para el otro (3 meses y 2 años de remisión, respectivamente).
Diez de los 31 pacientes diagnosticados con LAD se perdieron en el seguimiento. Independientemente de la droga usada, se observó una remisión total en 13 pacientes (61.9%) con un periodo de 34 meses de seguimiento luego de suspender el tratamiento (extremos 3 meses-6 años). Ocho pacientes se perdieron en el seguimiento luego del inicio del tratamiento. Las complicaciones incluyeron metahemoglobulinemia y anemia en 3 niños tratados con dapsona, que ocasionó disminución de dosis, con buena respuesta. En un paciente, la DIF realizada en el periodo de remisión (4 años luego de suspender la dapsona) fue negativa, testificando una cura histológica.
La dermatosis por IgA linear (LAD) es una enfermedad autoinmune caracterizada inmunopatológicamente por depósito de IgA linear en la zona de la membrana basal. Este depósito de anticuerpos ocasiona la activación del complemento y una cascada de inmunoreacciones que ocasionan la pérdida de adhesión de la unión dermo-epidérmica, la consecuencia mayor es la formación de ampollas.
La dermatosis por IgA linear no es una enfermedad muy común en adultos. Su prevalencia se estima del 0.5% por 1.000.000 en Europa. La prevalencia en niños se ha reportado poco pero su incidencia es alta en Sud Africa, Africa del Norte y Asia.
La dermatosis por IgA linear tiene un inicio de edad bimodal porque puede tener su inicio en niños y adultos. La enfermedad en niños comienza generalmente en edad preescolar, con una media de 4-5 años. La enfermedad afecta ambos sexos, pero algunos estudios reportaron un ligero predominio femenino. Este estudio reportó un incremento en el compromiso de varones.
La enfermedad ha sido asociada más comúnmente con infecciones y drogas. La LAD inducida por drogas es más probable que se presente en población adulta con una evidencia significativa de asociación con vancomicina. La LAD inducida por drogas es excepcionalmente descripta en niños. En una serie de 25 casos de LAD en la infancia reportados por Wojnarowska y col, el 38% de ellos tenían una infección previa o ingestión de drogas. Las drogas que se han asociado con LAD de la infancia incluyen antibióticos y antiinflamatorios no esteroideos. En la serie de casos presentados no hubo causas implicadas en el inicio de la enfermedad.
Clínicamente no hay mayores diferencias entre las formas de LAD de niños y adultos. Sólo difieren la distribución de lesiones. Las lesiones en niños se localizan típicamente en el abdomen inferior y áreas anogenitales con compromiso frecuente del periné. Los otros sitios incluyen cara, especialmente el área perioral. Las lesiones pueden distribuirse de forma simétrica o asimétrica.
El compromiso mucoso es más frecuente en adultos que en niños particularmente en Europa con manifestaciones orales, oculares, genitales y digestivas. En las series Africanas y Asiáticas, los niños con LAD, rara vez sufren compromiso mucoso. Esto se confirma con éste estudio en el que sólo el 12.9% de los niños tenían evidencia de lesiones orales o genitales. Pero, aunque no existan signos de afección mucosa, es necesaria la evaluación oftalmológica por el riesgo de fibrosis subconjuntival, formación de simbléfaron y entropión cicatrizal.
La asociación de LAD con la enteropatía sensible al glúten se observa con menor frecuencia que en la dermatitis herpetiforme (DH) y es controversial por la ausencia de signos clínicos y la negatividad en los exámenes complementarios. Ninguno de los pacientes estudiados tenía una historia digestiva anormal pero uno presentaba atrofia yeyunal en la endoscopía.
La dermatosis por IgA linear en niños se ha reportado en asociación con HLA B8 DR3 Cw7 más frecuente que en adultos. La enfermedad es más probable si éstos genes están presentes en estado homocigota. Por otra parte, se piensa que los genes TNF juegan un rol en la duración de la enfermedad y se asocia con un pronóstico peor.
En esta serie de casos, dos de tres niños investigados por el haplotipo HLA tenían haplotipo B8, DR3.
Los estudios de inmunofluorescencia son muy importantes para el diagnóstico de LAD. La DIF de piel perilesional y normal muestra típicamente una depósito típico de IgA linear predominante en la membrana basal. El depósito de complemento es frecuente (C3) e IgG o IgM pueden estar presentes al mismo tiempo que los anticuerpos IgA. En algunos casos, la DIF puede ser negativa y la dermatosis puede confundirse con una enfermedad infecciosa ocasionando una demora considerable en el tratamiento. Deben considerarse los laboratorios repetidos en casos de presentación clínica obvia de LAD y DIF negativa. Los anticuerpos circulantes IgA de la zona de membrana basal se ha reportado en el 80% de los pacientes. Pero la IIF parece que es más probable que sea positiva en niños que en adultos con LAD (72% vs 20%).
Los mecanismos de pérdida de tolerancia a los antígenos target son desconocidos. Muchos estudios han focalizado en los antígenos de unión dermo-epidérmica involucrados y se han identificado diferentes proteinas target, incluyendo la lámina lúcida, sublámina densa o ambas localizaciones simultáneamente. Las proteínas extraídas de 97 kDa y 120 kDa extraídas de la epidermis humana son los antígenos que se unen a los anticuerpos IgA del suero de pacientes con LAD. Están localizados en la lámina lúcida. Estas proteinas pueden representar la porción del dominio extracelular del antígeno penfigoide ampollar (180 kDa).
Más recientemente, los pacientes con LAD han reportado mostrar evidencia de anticuerpos IgA reaccionando con ambos antígenos ampollares (180 kDa y 230 kDa). Esto puede explicarse por una respuesta inmune específica contra los antígenos del penfigoide.
Una minoría de los pacientes pueden presentar anticuerpos dirigidos contra diferentes antígenos localizados en la lámina lúcida y lámina densa. El antígeno de 280 kDa, el antígeno colágeno VII (250 kDa) y varios más pueden identificarse en aquellos pacientes y pueden conducir al diagnóstico incorrecto de penfigoide ampollar (BP) o de epidermolisis ampollar adquirida. Son más confusos los pacientes que presentan anticuerpos IgA e IgG contra los mismos antígenos.
Independientemente de los antígenos target, los pacientes con anticuerpos IgA lineares predominantes están agrupados en una categoría simple de la enfermedad, que es la LAD. Debido a la heterogeneidad molecular los pacientes pueden clasificarse como BP con depósitos débiles de IgA, epidermolisis ampollar adquirida con depósitos débiles de IgA, y dermatosis linear IgA/IgG.
Esta serie de casos y otras confirman la eficacia de la dapsona en controlar LAD. Son comunes las respuestas excelentes iniciales al tratamiento (sin brotes durante el tratamiento) y las remisiones a largo plazo (2.5 años en 5 de 8 pacientes de la presente serie tratada con dapsona).
Sin embargo, algunas veces se requiere la combinación de corticoides sistémicos para controlar la enfermedad (siete pacientes de ésta serie). En estos pacientes, la terapia combinada con dapsona y prednisona oral ocasiona una remisión a largo plazo (media=3 años).
Otras medicaciones útiles incluyen colchicina, niacinamida, antibióticos y dieta libre de glúten. Dos de los pacientes del presente estudio han respondido sólo a la terapia antibiótica (sulfonamida y amoxicilina).
Debe tenerse cuidado con el tratamiento local de las lesiones. Debe prestarse atención a la higiene personal en niños con compromiso perianal.
La dermatosis IgA linear de la niñez es generalmente benigna y autolimitada; se puede lograr una remisión a largo plazo con dapsona o una terapia combinada. El 62% de los pacientes (13 de 21 de los pacientes en seguimiento) tuvieron una remisión media de 34 meses luego de suspender el tratamiento.
La enfermedad puede aumentar o disminuir en severidad a través de los años hasta que desaparece espontáneamente (este fue el caso en 9 de los pacientes, los pacientes restantes tenían una remisión sostenida aún con la suspensión del tratamiento). La duración media de la enfermedad es generalmente de 3 a 4 años, pero también se puede observar un compromiso a largo plazo. Las lesiones curan sin cicatrices si no se infectan o están escoriadas. Como se demuestra en uno de los casos, los depósitos de IgA en la DIF pueden desaparecer completamente en niños luego de la remisión, pero generalmente permanecen positivos en adultos aún luego de la curación.
En conclusión, este estudio coincide con la literatura occidental con algunas características clínicas pero difiere en la frecuencia de la enfermedad, el predominio masculino, el compromiso mucoso raro, y la duración corta de la actividad con rápida respuesta al tratamiento.
Tabla 2. Datos con respecto al tratamiento y resultado del seguimiento en 21 niños con LAD.
¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.
La dermatosis por Ig A linear (LAD) de los niños es relativamente frecuente en Africa. Los autores realizaron éste estudio para evaluar la frecuencia de ésta enfermedad entre las enfermedades ampollares autoinmunes (AIBD) en niños. Se presentó este estudio retrospectivo de 32 años (enero 1976 a diciembre del 2007). Se incluyeron en el estudio los niños con enfermedad ampollar adquirida a los que se les había realizado inmunofluorescencia directa de la piel perilesional que demostraba depósitos de IGA linear . Se enrolaron 31 pacientes con LAD representando el 65.9% de todas las enfermedades ampollares autoinmunes de niños evaluados en el mismo periodo de tiempo, con una edad media de 5.5 años y una relación masculino/femenino de 2.4. La mayoría de los niños tenían una erupción generalizada (28/31) pero más profuso en la cara, región pélvica, glúteos y miembroa. Las lesiones mucosas estaban presentes en sólo 4 niños (12.9%). La duración media de la enfermedad fue de 14 meses. La inmunofluorescencia directa demostró depósitos de IgA linear predominantemente en la unión dermoepidérmica en todos los pacientes. Se observó IgG, IgM y complemento débil (20/31). La inmnunofluorescencia indirecta fue negativa en el 67% de los casos. Ocho pacientes respondieron a dapsona, pero se agregó prednisona en 7 niños y eritromicina en 4 para controlar la enfermedad. El periodo de remisión a largo plazo (34 meses) se logró en 61.9 % de los pacientes.
Este estudio confirma que LAD es la enfermedad ampollar autoinmune más común en niños de Tunisia y que ocurre frecuentemente en niños preescolares. Independientemente de la medicación elegida para el tratamiento frecuentemente se observa una remisión a largo plazo.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello