Los médicos de atención primaria y los especialistas por igual suelen atender pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Afortunadamente, en la actualidad la necesidad de la biopsia hepática es cada vez menos frecuente.

El propósito de esta revisión es hacer una evaluación crítica de la creciente cantidad de pruebas no invasivas para el diagnóstico de las enfermedades hepáticas y la evaluación de la fibrosis hepática, y discutir las implicancias de estos avances relacionados con las indicaciones de la biopsia por punción del hígado.

• ¿Cuándo es útil la biopsia hepática?

En el diagnóstico

La biopsia por punción del hígado para el diagnóstico sigue siendo importante
en los casos de:

- Duda diagnóstica (por ej., pacientes con características atípicas).
- Trastornos coexistentes (por ej., infección por el virus  de la inmunodeficiencia humana [VIH] y el virus de la hepatitis C o, la enfermedad hepática y hepatitis C).
- Síndrome de superposición (por ej., la cirrosis biliar con hepatitis autoinmune).
- Hígado graso. La biopsia hepática puede distinguir entre la esteatosis benigna y la esteatohepatitis progresiva en un paciente con hígado graso encontrado en las imágenes, con sujeción a las limitaciones del error de muestreo.

Puesto que la enfermedad del hígado graso es común y los tratamientos probados son pocos, no hay consenso acerca de que los pacientes con sospecha de hígado graso deban ser sometidos a la biopsia con aguja. Muchos especialistas evitan la biopsia por punción y tratan los factores de riesgo subyacentes como el síndrome metabólico, reservando la biopsia para los pacientes con signos que hacen sospechar la cirrosis.

Trastornos hereditarios. Por ejemplo,  la hemocromatosis, la deficiencia de a-1 antitripsina y la enfermedad de Wilson.

En el manejo

La biopsia periódica con aguja también es útil en el manejo de algunas enfermedades.

En la hepatitis autoinmune, el control del porcentaje células plasmáticas presentes en la muestra de la biopsia hepática ayuda a predecir la recaída cuando el médico está por reducir o suspender el tratamiento inmunosupresor.

Después del trasplante hepático, una biopsia hepática es muy útil para evaluar el rechazo y la presencia e intensidad de la enfermedad recurrente.

• Problemas con la biopsia hepática

La biopsia hepática es invasiva y puede causar complicaciones importantes. Alrededor del 30% de los pacientes sufre dolor intenso luego de la biopsia, y algunos experimentan complicaciones graves como el neumotórax, el sangrado o la punción del árbol biliar. En casos raros, la hemorragia es mortal.

Además, la patología hepática, particularmente la fibrosis, no siempre tiene una distribución uniforme. La biopsia en cuñá quirúrgica brinda un volumen de tejido adecuado para solucionar estos problemas. Por otra parte, la biopsia con aguja brinda un volumen de tejido mucho más pequeño (1/50,000 de la masa total del hígado). Como ejemplo de los errores en la muestra que pueden ocurrir hay que considerar las dos enfermedades hepáticas más comunes, la hepatitis  C y el hígado graso.

Regev et al. realizaron biopsias bajo guía laparoscópica de ambos lóbulos hepáticos en una serie de 124 pacientes con hepatitis C crónica. Las muestras de biopsia de ambos lóbulos fueron diferentes en cuanto a la intensidad de la inflamación en el 24,2% de los casos y en la intensidad de la fibrosis en el 33,1% pero las diferencias mayores a un grado de inflamación o del estadio de la fibrosis fueron poco comunes. Sin embargo, en el 14,5%, la cirrosis se diagnosticó en un solo lóbulo.

En un estudio en pacientes con hígado graso no alcohólico, Ratziu et al. comprobaron que ninguno de los rasgos característicos de la esteatohepatitis no alcohólica fueron altamente concordantes con las biopsias hepáticas apareadas.

Indudablemente, la biopsia hepática con aguja está lejos de ser es un estudio ideal. Actualmente, cada vez es más preciso del diagnóstico de enfermedad hepática utilizando pruebas de laboratorio, imágenes o ambos. Por lo tanto, la biopsia hepática con aguja está disminuyendo su utilidad para el diagnóstico.

• Avances en el diagnóstico no invasivo de la enfermedad hepática

En los últimos 30 años se han hecho avances importantes en la capacidad de hacer ciertos diagnósticos mediante métodos no invasivos. Se pueden utilizar análisis de sangre para detectar los virus de las hepatitis A, B y C y muchos casos de hemocromatosis como así la cirrosis biliar primaria.

Estudios por imágenes. La colangitis esclerosante primaria se puede diagnosticar con estudios por imágenes, la colangiopancreatografía por resonancia magnética o la colangiopancreatografía endoscópica. El valor de la biopsia con aguja en estos pacientes se limita a evaluar el grado de fibrosis y ayudar al manejo de la enfermedad y, con menor frecuencia, al descubrimiento de otras hepatopatías.

La mayoría de las lesiones hepáticas ocupantes de espacio benignas, tanto quísticas como sólidas, pueden ser caracterizadas por completo mediante los estudios por imagen, especialmente en los pacientes que no tienen enfermedad hepática crónica subyacente, por lo cual la biopsia no es necesaria.

• ¿Pueden las pruebas no invasivas detectar la fibrosis hepática?

En la enfermedad hepática crónica se puede desarrollar fibrosis, una acumulación de la matriz extracelular.

La cirrosis (estadio 4 de la fibrosis) resulta de la transformación nodular del hígado y la impedancia del flujo sanguíneo portal, acompañada por la hipertensión portal y sus secuelas. Para el manejo posterior es importante saber si la cirrosis está presente.

En los casos avanzados, la cirrosis se asocia con manifestaciones clínicas y de laboratorio típicas como así con signos radiográficos. En tales casos, la biopsia con aguja es poco lo que agrega. Sin embargo, en la mayoría en casos, sobre todo al principio de la evolución, los datos clínicos, de laboratorio y radiológicos que se correlacionan con la cirrosis están ausentes. En un estudio de pacientes con hepatitis C, el 27% tenía cirrosis pero solo un pequeño número tenía signos clínicos, de laboratorio y por imágenes evidentes.
 
Manifestaciones clínicas son características de la cirrosis pero no de los primeros estadios de la fibrosis

Las manifestaciones clínicas ayudan al diagnóstico de cirrosis pero no del primer estadio de la fibrosis.
 
Por ejemplo, si se sabe que un paciente es portador de enfermedad del hígado, ante la presencia de ascitis, esplenomegalia o asterixis es muy probable que exista cirrosis. Del mismo modo, el hiperesplenismo (esplenomegalia con disminución de la circulación de células sanguíneas pero con médula ósea normal o hiperactiva) en un paciente con alteraciones de las pruebas hepáticas casi siempre representa hipertensión portal secundaria a cirrosis, aunque hay otras causas posibles, como la insuficiencia cardíaca y la pericarditis constrictiva.

Estas características suelen surgir al final de la evolución de la cirrosis. Sin embargo, la ausencia de estos estigmas no se opone a la presencia de cirrosis. Por lo tanto, estos signos clínicos tienen un elevado valor predictivo positivo, pero el valor predictivo negativo es bajo., por lo que resultan insuficientes por sí mismos para diagnosticar o estadificar la enfermedad hepática.

Las pruebas de laboratorio tienen un valor limitado para evaluar el grado de fibrosis

Pruebas de laboratorio habituales. En un extremo del espectro, la anemia, la trombocitopenia y la leucopenia en presencia de la enfermedad hepática se correlacionan con la cirrosis. En el otro extremo, una concentración de ferritina sérica <1.000 mg/mL. en un paciente con hemocromatosis y sin manifestaciones que lleven a la confusión, como la hepatitis C, la infección por el VIH o el uso excesivo de alcohol, predice muy bien que el paciente no tiene una fibrosis hepática significativa.

El aumento de la bilirrubina es un signo tardío en la cirrosis pero en las enfermedades colestásicas, la elevación de la bilirrubina se produce antes de la cirrosis.

La albúmina se forma exclusivamente en el hígado, y su concentración disminuye a medida que la función hepática empeora por la cirrosis progresiva.

En la cirrosis, el aumento del tiempo de protrombina aparece cuando el hígado pierde su capacidad para sintetizar los factores de la coagulación. La coagulopatía se correlaciona con el grado de enfermedad hepática. 

En los pacientes con cirrosis y ascitis se observa hiponatremia debida al deterioro de la capacidad de excretar agua libre.

En resumen, las pruebas de laboratorio habituales relacionadas con las enfermedades del hígado son imprecisas y, cuando son anormales, suelen indicar no solo la presencia de cirrosis sino también una descompensación inminente o real.

Los nuevos marcadores serológicos, solos o combinados, se han propuesto como una ayuda para determinación del grado de fibrosis o la cirrosis hepáticas. Los marcadores directos de fibrosis miden el recambio o el metabolismo de la matriz extracelular. Los marcadores indirectos de fibrosis reflejan las alteraciones de la función hepática.

Parkes et al. revisaron 10 grupos diferentes de marcadores séricos de fibrosis hepática en la hepatitis C crónica. Solo el 35% de los pacientes tenía fibrosis adecuadamente confirmada o descartada por estos grupos de marcadores, pero la etapa de la fibrosis no pudo determinarse en forma adecuada.

Estos marcadores serológicos no han sido validados en otras enfermedades crónicas del hígado o en la enfermedad hepática debida a múltiples causas. Así, aunque son prometedores para ser usados por el internista general, necesitan ser validados en personas enfermas y en poblaciones normales antes de ser aplicados en la práctica diaria.

Marcadores serológicos directos de fibrosis
Entre ellos se incluyen los relacionados con la deposición en la matriz, por ej., el péptido amino-terminal procolágeno tipo III (P3NP), los colágenos tipo I y IV, la laminita, el ácido procolágeno tipo II, y, el condrex.

El P3NP es el marcador de fibrosis hepática más ampliamente estudiado.

Se halla elevado tanto en las enfermedades hepáticas agudas como en las crónicas. Los niveles séricos de reflejan la etapa histológica de fibrosis hepática en diversas enfermedades crónicas del hígado, incluyendo la cirrosis alcohólica y la viral y, la  cirrosis biliar primaria. Se ha comprobado que el tratamiento exitoso de la hepatitis autoinmune se acompaña de la disminución del nivel de P3NP.
 
Otros marcadores directos de fibrosis son los relacionados con la degradación de la matriz, es decir, las metaloproteinasas 2 y 3 (MMP-2; MMP-3) y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas 1 y 2 (TIMP-, TIMP-2). Los niveles de la proenzima MMP-2 y de las enzimas activas aumentan en la enfermedad hepática, pero los estudios son inconsistentes para correlacionar los niveles séricos de MMP-2 con el grado de fibrosis hepática. Estos exámenes no están disponibles comercialmente, y los componentes no son de fácil acceso en la mayoría de los laboratorios clínicos.

Marcadores serológicos indirectos de fibrosis
Algunos marcadores indirectos son fácilmente disponibles.

Relación AST:ALT. El índice normal de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) es de aproximadamente 0,8. Una razón >1,0 proporciona evidencia de cirrosis. Sin embargo, los resultados han sido inconsistentes.

Índice de la relación AST: recuento de plaquetas (APRI). Se utiliza comúnmente y se calcula mediante la siguiente fórmula: 

AST/límite superior normal para AST)×100
        Recuento de plaquetas (× 10⁹ L)

En los estudios de hepatitis C y hepatitis C-VIH, el APRI ha mostrado una sensibilidad del 37% al 80% y una especificidad del 45% al 98%, dependiendo del valor de corte y si el diagnóstico de fibrosis o de cirrosis grave ya estaba establecido. Estas sensibilidades y especificidades son decepcionantes y no proporcionan la misma información que la que ofrece la  biopsia hepática en la mayoría de los pacientes con enfermedad hepática crónica.

La combinación de los niveles de protrombina, gammaglutamil y apolipoproteína AI (PGA índice) ha sido validada en pacientes con muchos tipos de enfermedad hepática crónica; su precisión para detectar la cirrosis es más elevada (66% -72%) en los pacientes con enfermedad hepática alcohólica.
 
El FibroIndex utiliza el recuento de plaquetas, el nivel de AST y el nivel de gamma globulina para detectar la fibrosis importante en la hepatitis C crónica, pero su precisión aún no ha sido validada.

El índice FIB-4 se basa en 4 predictores independientes de fibrosis (edad, recuento de plaquetas, nivel de AST y nivel de ALT). En dos estudios de pacientes con hepatitis C se demostró que esta prueba posee buena precisión para la detección de la fibrosis avanzada.

Fibrometer (basado en el recuento de plaquetas; el índice de protrombina; los niveles de AST, α-2 macroglobulina, hialuronato; N ureico en sangre y la edad) es un sistema que predijo bien la fibrosis en la hepatitis viral crónica. 

Fibrotest y Fibrosure son pruebas disponibles en el comercio y en muchos laboratorios. Para predecir la fibrosis (caracterizada como leve, significativa o indeterminada) se emplea una fórmula matemática utilizando los niveles de α-2 macroglobulina, α-2 globulina, gammaglobulina, apolipoproteína A1, gammaglutamil transferasa y bilirrubina total. Para la detección de la fibrosis significativa, estas pruebas tienen una sensibilidad y especificidad aproximadas del 75% y 85%, respectivamente.

El ActiTest incorpora al Fibrotest el nivel de ALT, para reflejar la fibrosis hepática y la actividad necroinflamatoria.

Un metaanálisis mostró que Fibrotest y ActiTest podrían ser alternativas confiables de la biopsia hepática en pacientes con hepatitis crónica C. El área bajo la curva receptor- operador característica del diagnóstico de fibrosis significativa varió desde 0,73 hasta 0,87; para el diagnóstico de la actividad histológica significativa varió entre 0,75 y 0,87. Fibrotest tuvo un valor predictivo negativo para excluir la fibrosis significativa del 91%, con un valor de corte de 0,31. El valor predictivo negativo del ActiTest para excluir la necrosis significativa fue del 85%, con un valor de corte de 0,36. Ninguna de estas pruebas en suero ha llegado a utilizarse rutinariamente en la práctica diaria para diagnosticar la fibrosis o la cirrosis.

Algoritmo Secuencial para la Evaluación de la Fibrosis (SAFE)
Combina el APRI y el Fibrotest-Fibrosure de manera secuencial con el fin de determinar la presencia de fibrosis y cirrosis. Un importante estudio multicéntrico validó este algoritmo para detectar la fibrosis significativa (estadio ≥ F2 por el sistema de puntaje METAVIR F0-F4) y se estableció que tiene una precisión del 90,1%, un área bajo la curva receptor-operador característica de 0,89 y una reducción del 46,5% de la necesidad de biopsias. La exactitud del algoritmo para detectar la cirrosis fue del 92,5%, el área bajo la curva de 0,92 y la reducción del número de biopsias de hígado necesarias fue del 81,5%. Al mismo tiempo se desarrolló otro algoritmo destinado a detectar la fibrosis significativa y la cirrosis. Tuvo una precisión de 97,4%, pero en el 64% de los pacientes hubo que recurrir a la biopsia hepática.
 
El algoritmo SAFE tiene el potencial de reducir el número de biopsias con aguja necesarias para evaluar el grado de fibrosis hepática.

• Los estudios por imágenes convencionales no son sensibles para evaluar la fibrosis

A menudo, los estudios por imágenes estándar muestran signos de cirrosis pero no son especialmente sensibles y tienen un valor predictivo negativo bajo.

Ecografía. Puede mostrar un hígado nodular pequeño en la cirrosis avanzada pero en la esteatosis hepática; en la cirrosis también puede observarse nodularidad superficial o un aumento de la ecogenicidad. En un estudio, la ecografía identificó en forma segura la grasa de la fibrosis o diagnosticó la cirrosis.

En la cirrosis, con frecuencia el lóbulo hepático derecho está atrofiado y el lóbulo izquierdo o el caudado están hipertrofiados. Los esfuerzos para utilizar la relación entre los anchos de los lóbulos para el diagnóstico de cirrosis han dado diferentes resultados. Un estudio del Índice de pulsatilidad de la arteria esplénica ha demostrado que es un factor de predicción de cirrosis preciso.

Tomografía computarizada. Proporciona información similar a la de la ecografía y puede identificar las complicaciones de la cirrosis, como la hipertensión portal y la ascitis. Por otro lado, cuesta más y expone al el paciente a la radiación y los medios de contraste.

• Elastografía, un estudio promisorio 

Es un método para estimar la rigidez del hígado, es recientemente desarrollado, de carácter no invasiva, que permite determinar fibrosis hepática. En la actualidad, la elastografía puede realizarse por ecografía o resonancia magnética.

Elastografía por ecografía (EE)

El dispositivo FibroScan (Echosens, París, Francia) utiliza una la transmisión de vibraciones de baja amplitud y frecuencia (50-Hz) a través del hígado. Induce una onda de corte elástica cuya propagación por el órgano es detectada por ecopulsos ecográficos. La velocidad de la onda se correlaciona con la rigidez del tejido: en una masa más densa como el tejido fibroso, la onda viaja más rápido.

La EE (también denominada elastografía transitoria) puede abarcar una zona mucho más grande que la biopsia hepática, proporcionando mayor conocimiento de todo el parénquima hepático. Por otra parte, se puede repetir a menudo sin riesgo. En muchas partes del mundo este dispositivo tiene un uso muy generalizado pero en los Estados Unidos no ha sido aprobado.

Un metaanálisis de 50 estudios evaluó el rendimiento global de la EE para el diagnóstico de fibrosis hepática. Las áreas bajo la curva receptor-operador características fueron:
 
• Fibrosis significativa: 0,84
• Fibrosis severa: 0,89
• Cirrosis: 0,94

El tipo de enfermedad hepática subyacente influye en el diagnóstico de fibrosis significativa, diagnosticado con mayor consistencia en los pacientes con hepatitis C. Los autores concluyeron que la EE posee exactitud para el diagnóstico de cirrosis, independientemente de la enfermedad hepática subyacente mientras que el diagnóstico de fibrosis significativa tuvo mayor variación, dependiendo de la enfermedad hepática subyacente.

Un metaanálisis de 9 estudios mostró que la EE tiene una sensibilidad del 87% y una especificidad del 91% para el diagnóstico de cirrosis. En 7 de los 9 estudios se diagnostico fibrosis en estadios II a IV, con un 70% de sensibilidad y un 84% de especificidad.
 
Limitaciones. La EE es menos eficaz en los pacientes obesos ya que el tejido adiposo atenúa la onda elástica, con poca certeza en los pacientes con hepatitis viral aguda. El sexo masculino, el índice de masa corporal >30 y el síndrome metabólico parecen aumentar la rigidez del hígado, lo que limita el uso del test.

Hasta que se disponga de más datos se desconoce cuál es el valor de la EE en la reducción del número de biopsias de hígado necesarias. Sin embargo, esta prueba muestra el potencial de un método no invasivo y confiable para la evaluación del grado de fibrosis en pacientes con enfermedad hepática.

Elastografía por resonancia magnética (ERM)
La ERM parece ser más prometedora que la EE. La técnica utilizada es similar a la de la EE,  en la que se utiliza un vibrador para inducir una onda de corte en el hígado. Sin embargo, en este caso, la onda es detectada por un aparato de resonancia magnética modificado obteniéndose imágenes codificadas por colores que representan la velocidad de la onda, y por lo tanto, la rigidez en todo el órgano.

Los estudios han probado sistemas de puntaje de la resonancia magnética que distinguen los grados de cirrosis Child-Pugh, con una sensibilidad y especificidad del 93% y 82%, respectivamente.
 
En una comparación directa reciente,  la separación de los valores para las diferentes etapas de la fibrosis que utilizó el índice APRI fue mala para la EE y muy buena para la ERM. De hecho, en la ERM, un valor >4,46 kPa indica cirrosis (un valor <4,13 indica ausencia de cirrosis) con un alto grado de probabilidad; un valor <2,84 parece excluir la probabilidad de fibrosis significativa. Estos hallazgos necesitan ser confirmados y es necesario contar con la garantía de que la prueba se realiza con precisión en todos los estadios de la enfermedad hepática

El costo puede limitar el uso de la RNM y es posible que algunos pacientes no toleren el procedimiento por claustrofobia. Parece claro, sin embargo, que esta prueba es la más prometedora en la actualidad en para reducir la necesidad de una biopsia hepática para la clasificación la gravedad de la fibrosis hepática.

• ¿Dónde estamos ahora?

La importancia de la biopsia hepática para llegar a un diagnóstico de enfermedad difusa del parénquima hepático puede deducirse de las pruebas de sangre específicas para la hepatitis viral crónica, la hepatitis autoinmune y la cirrosis biliar primaria. Por otra parte, los estudios por imágenes son superiores a la biopsia hepática en el diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria.

Sin embargo, muchos casos permanecen con dudas diagnósticas, incluso después de hacer pruebas de laboratorio y estudios por imágenes adecuados. El diagnóstico de enfermedad infiltrante, como la amiloidosis y la sarcoidosis; la distinción entre la enfermedad por hígado graso benigna y la esteatohepatitis, y la evaluación del parénquima hepático después del trasplante de hígado se logran mejor mediante la biopsia hepática. Mientras la biopsia con aguja sigue siendo el pilar para el diagnóstico de fibrosis hepática, sus días de posición dominante parecen limitados a medida que la tecnología va mejorando. Cuando el examen físico o los análisis de laboratorio estándar revelan signos claros de hipertensión portal, la biopsia hepática rara vez agregará información útil. Del mismo modo, cuando los estudios por imágenes muestren signos inequívocos de cirrosis e hipertensión portal, la biopsia con aguja no está justificada.

El algoritmo SAFE justifica la evaluación de todas las enfermedades crónicas del hígado, ya que puede ayudar a disminuir el número de biopsias de hígado requeridas. Los autores creen que la elastografía representará un papel cada vez mayor en la evaluación de la fibrosis hepática y podrá disminuir de manera significativa la necesidad de biopsias en los pacientes con enfermedades hepáticas.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA.

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