La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) abarca un espectro de condiciones patológicas que van desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis. La enfermedad ha alcanzado proporciones de epidemia y es la causa más común de enfermedad hepática crónica en los países occidentales, en los que aproximadamente el 20 al 30% de los adultos de la población general tienen EHGNA. Su prevalencia aumenta del 70 al 90% en las personas obesas o diabéticas; estos pacientes también tienen mayor riesgo de desarrollar fibrosis avanzada y cirrosis.
El reconocimiento de la importancia de la EHGNA y su asociación con el síndrome metabólico ha estimulado el interés en su supuesto papel en el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares. La evidencia acumulada hasta el momento sugiere que la enfermedad cardiovascular dicta la evolución en los pacientes con EHGNA, con más frecuencia y en mayor medida que lo hace influye la enfermedad hepática. Debido a la relación entre los dos trastornos, estos pacientes requieren una vigilancia más cuidadosa.
Prevalencia de la enfermedad cardiovascular
Marcadores de riesgo cardiovascular subclínico
Por lo general, los adultos y niños con EHANA cumplen con los criterios de diagnóstico para el síndrome metabólico (es decir, obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia aterogénica y disglucemia) y, por tanto, tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. En comparación con los sujetos control sin esteatosis, los pacientes con EHGNA presentan una alteración de la vasodilatación mediada por el flujo y, engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida ( dos marcadores fiables de aterosclerosis subclínica) que son independientes de la obesidad y de otros factores de riesgo establecidos. Aunque algunos estudios recientes no han hallado ninguna asociación significativa entre la EHGNA y el engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida o el depósito de calcio carotídeo (cuantificado mediante la tomografía computarizada, una revisión sistemática como así el metaanálisis de 7 estudios de corte transversal (con un total de 3.497 sujetos) confirmaron que la EHGNA diagnosticada mediante la ecografía se asocia estrechamente con el engrosamiento de la íntima y media de la arteria carótida y una mayor prevalencia de placas en esas arterias.
En un estudio realizado en 2.006, los autores comprobaron que el grosor de la íntima-media de la arteria carótida fue mayor en los pacientes con EHNA, intermedio en los pacientes con esteatosis simple y más bajo en los controles sanos, comparados por edad, sexo e índice de masa corporal. Por otra parte, la gravedad histológica de la EHNA se asoció con el grado de engrosamiento de la íntima-media de la arteria carótida, en forma independiente de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, de la resistencia a la insulina y de los componentes del síndrome metabólico. Serán necesarios estudios más grandes para confirmar la reproducibilidad de estos resultados. Los pacientes jóvenes con EHGNA que no son obesos ni diabéticos o hipertensos tienen características ecocardiográficas de disfunción primaria del ventrículo izquierdo y alteración del metabolismo energético del ventrículo izquierdo, confirmado por la espectrometría por resonancia magnética cardiaca con P31.
Enfermedad cardiovascular con manifestación clínica
Dada la estrecha asociación entre la EHGNA y los marcadores de enfermedad cardiovascular subclínica, no es sorprendente que los pacientes con diagnostico ecográfico de EHGNA tengan mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular clínicamente manifiesta, comparados con los sujetos control sin esteatosis. En un estudio de aproximadamente 3.000 pacientes no seleccionados con diabetes tipo 2, la prevalencia de enfermedad cerebrovascular, coronaria y vascular periférica fue notablemente más elevada en los pacientes con EHGNA que en los pacientes sin EHGNA, independientemente de los factores de riesgo tradicionales, la duración de la diabetes, el grado de control glucémico, el uso de hipolipemiantes, hipoglucemiantes, antihipertensivos o medicamentos antiplaquetarios y, los componentes del síndrome metabólico. En un estudio de adultos con diabetes tipo 1, los resultados fueron similares. En una cohorte de base comunitaria de 2.088 trabajadores, la presencia de EHGNA en la ecografía se asoció en forma independiente con un aumento de la prevalencia de cardiopatía isquémica. En pacientes consecutivos remitidos para la realización de una angiografía coronaria electiva, la EHGNA se asoció con enfermedad coronaria más grave, independiente de los factores de riesgo establecidos. Por otra parte, en los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria, la EHGNA evaluada por espectroscopia por resonancia magnética se asoció con una reducción de la perfusión miocárdica, grasa visceral y sensibilidad a la insulina (según la evaluación del clamp hiperinsulinémico euglucémico), independientemente de los factores de riesgo tradicionales. Por último, un estudio de autopsia de 742 niños mostró que la prevalencia de enfermedad coronaria se duplicó en los pacientes con EHGNA.
Mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares
Biopsia hepática
En general, los estudios publicados han demostrado que la mortalidad entre los pacientes con EHGNA fue mayor que en la población general, debido principalmente a enfermedad cardiovascular concomitante y a la disfunción hepática. La magnitud del riesgo de muerte depende del ajuste aplicado al estudio y los métodos de comprobación. En un estudio retrospectivo de cohorte comunitaria, de 420 pacientes con EHGNA que fueron seguidos durante una media de 7,6 años, la tasa de muerte por cualquier causa (siendo las causas más comunes las enfermedades cardiovasculares o el cáncer) fue mayor entre los pacientes con EHNA o cirrosis que en la población general, siendo las enfermedades cardiovasculares la causa más frecuente de muerte en 173 pacientes con EHGNA comprobada por biopsia (seguidos durante 13 años).
Ekstedt et al. comprobaron que en los 129 pacientes con EHNA de la población general, el riesgo de muerte a los 14 años por enfermedad cardiovascular se duplicó. Por otra parte, Soderberg et al. recientemente confirmaron que luego de un seguimiento medio de 21 años de pacientes con EHGNA, la EHNA (no así la esteatosis simple) se asoció con una mayor mortalidad por todas las causas y por enfermedad cardiovascular y por causas relacionadas con el hígado. Todos estos datos proporcionan evidencia clara de que las enfermedades cardiovasculares son una amenaza grave para los pacientes con EHNA. Sin embargo, estos estudios, que examinaron la historia natural de la EHGNA confirmada histológicamente, eran estudios retrospectivos de cohortes con un número relativamente pequeño de pacientes que fueron atendidos en centros de atención de tercer nivel¾características que limitan la generalización de los resultados a los pacientes de la población general.
Enzimas hepáticas séricas
Muchos estudios poblacionales importantes que utilizaron los niveles séricos elevados de las enzimas hepáticas como sustituto de los marcadores de EHGNA (y por consiguiente, debe ser interpretado con cautela) han demostrado que esta enfermedad se asocia con un riesgo más elevado de enfermedad cardiovascular, independientemente del consumo de alcohol y de varios de los factores de riesgo cardiovascular establecidos. En una revisión y un metaanálisis de 11 estudios prospectivos, Fraser et al. confirmaron que el nivel sérico elevado de la γ-glutamiltransferasa es un predictor independiente, a largo plazo, de eventos vardiovasculares tanto en hombres como en mujeres.
El meta-análisis de los 2 únicos estudios prospectivos que utilizaron el nivel sérico de la alanina aminotransferasa como un marcador indirecto de EHGNA no halló ninguna asociación independiente con la enfermedad cardiovascular. Algunos estudios y no todos han confirmado que un aumento del nivel de alanina aminotransferasa sérica es menos predictivo de eventos cardiovasculares que el aumento de la γ-glutamiltransferasa sérica, reconocida como un marcador no solo de EHGNA sino también del estrés oxidativo.
Ecografía hepática
Hamaguchi et al. informaron que la EHGNA diagnosticada por ecografía en una cohorte comunitaria de adultos sanos se asoció con mayor riesgo de eventos cardiovasculares no fatales, independientemente de los factores de riesgo cardiometabólicos; también se comprobó que la EHGNA es un predictor independiente de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Más recientemente, en un estudio poblacional de 4.160 sujetos de mediana edad, Haring y otros. comprobaron que la ecografía hepática es útil en los pacientes con niveles aumentados de γ-glutamiltransferasa, no solo para el diagnóstico de EHGNA, sino también para estratificar mejor el riesgo cardiovascular.
Hasta ahora, las pruebas de los estudios prospectivos publicados sugieren que los pacientes con EHGNA tienen múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y que en estos pacientes, la enfermedad cardiovascular es una causa de muerte mucho más común que la enfermedad hepática, especialmente aquellos con EHNA; y que la EHGNA está vinculada a un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, tanto en los pacientes con diabetes tipo 2 como en los pacientes no diabéticos. Sin embargo, se requiere más investigación para determinar si la EHGNA entraña un riesgo independiente por encima y más allá de los factores de riesgo cardiovascular conocidos. Aunque este concepto se apoya en la evidencia, son muy pocos los estudios que se han llevado a cabo, con una metodología poco rigurosa. Hacen falta otros estudios prospectivos a gran escala que abarquen un grupo más amplio de factores de riesgo conocidos, con el fin de arribar a conclusiones firmes acerca de cualquier contribución independiente que el hígado pueda hacer respecto del aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes con EHGNA.
Mecanismos alternativos que vinculan a la enfermedad del hígado graso no alcohólico con la enfermedad cardiovascular
Desde el punto de vista fisiopatológico hay dos cuestiones clave que deben abordarse. En primer lugar, los autores se preguntan si la EHGNA se asocia a la enfermedad cardiovascular como consecuencia de los factores de riesgo compartidos, o si la EHGNA contribuye a la enfermedad cardiovascular, independientemente de esos factores. En segundo lugar, el interrogante es si el riesgo cardiovascular también aumenta en los pacientes con esteatosis simple, o si el medio necroinflamatorio de la EHNA constituye un estímulo proaterogénico necesario.
La estrecha correlación entre la EHGNA, la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina hacen que sea extremadamente difícil distinguir las relaciones causales precisas subyacentes al aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con EHGNA.
Obesidad visceral, inflamación y resistencia a la insulina
El tejido adiposo visceral expandido e inflamado libera una amplia gama de moléculas potencialmente involucradas en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la aterosclerosis, incluyendo los ácidos grasos libres, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la proteína quimiotáctica monocítica 1 (también denominada liganado de quimiocinas 2 CC), y otras citocinas proinflamatorias. Estas citocinas pueden derivar de los adipositos mismos, los macrófagos infiltrantes o ambos. Una revisión detallada ha mostrado que la inflamación del tejido adiposo es uno de los primeros pasos en la cadena de eventos que llevan a la resistencia a la insulina, especialmente las citocinas que generan una cadena de acontecimientos que conducen a la resistencia a la insulina, sobre todo en personas obesas y personas con sobrepeso. La activación de las vías proinflamatorias está mediada por los receptores de citocinas y los receptores de reconocimiento de patrones, incluyendo los receptores símil Toll y los receptores de los productos finales de la glicación avanzada, responsables del sistema inmune innato. Estas vías convergen en dos vías de señalización de los principales factores de transcripción¾a saber, la vía del factor nuclear kB (NF-kB), la cual es activada por el inhibidor de la NF-kB cinasa ß, y la vía de c-Jun N- terminal cinasa (JNK). Los datos experimentales obtenidos en ratones indican que la activación de JNK en el tejido adiposo puede traducirse en resistencia a la insulina en el hígado.
Datos actuales sugieren que en las personas delgadas, la resistencia a la insulina puede estar disociada en las primeras fases de la inflamación del tejido adiposo, disociación que parece deberse principalmente a la acumulación de lípidos celulares en el músculo esquelético y a la inhibición de la señalización de la cascada de la insulina. A su vez, la resistencia a la insulina en el músculo esquelético se asocia a la hiperinsulinemia en las venas periféricas y la vena porta, lo que promueve la resistencia a la insulina en el hígado y la esteatosis hepática, por lo menos, en parte, mediante la inducción de la lipogénesis hepática mediada por la proteína vinculante 1 reguladora de los esteroles y la inhibición de la oxidación de los ácidos grasos.
Inflamación, coagulación, y alteración del metabolismo de los lípidos
La esteatosis hepática resulta de una mayor captación hepática de ácidos grasos libres derivados principalmente de la hidrólisis de los triglicéridos del tejido adiposo (debido al aumento de la resistencia a la insulina), pero también de los quilomicrones la dieta y la lipogénesis hepática. La resistencia a la insulina favorece el desarrollo y la progresión de la EHGNA, y también representa un papel importante en el desarrollo del síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares.
En presencia de un aumento del flujo de ácidos grasos libres y de la inflamación crónica de bajo grado, nuevamente el hígado se comporta tanto como un objetivo como un contribuyente de los cambios inflamatorios sistémicos. La activación de la vía de NF-kB en el hígado de pacientes con EHNA provoca un aumento de la transcripción de varios genes proinflamatorios que amplifican la inflamación sistémica de bajo grado. La esteatosis hepática se asocia con un aumento de la producción de interleucina-6 y otras citocinas proinflamatorias por los hepatocitos y las células no parenquimatosas, incluidas las células de Kupffer y las células hepáticas estrelladas. La mayor expresión intrahepática de citocinas resulta de la activación local de la vía de NF-kB, mediada por el daño hepatocelular y los factores derivados de las grasas, y es probable que desempeñe un papel clave en la progresión de la EHFNA y las enfermedades cardiovasculares.
Una revisión detallada de algunos estudios ha demostrado que varios de los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos, la lipólisis, el reclutamiento de los monocitos y los macrófagos, la coagulación y la inflamación están sobreexpresados en los pacientes con EHGNA. Por otra parte, en algunos estudios de control de casos, los niveles circulantes de varios marcadores de inflamación (proteína C-reactiva, interleucina-6, proteína quimiotáctica de monolitos 1 y TNF-α), los factores procoagulantes (inhibidor del activador del plasminógeno 1 fibrinógeno [PAI-1], y factor VII) y los marcadores de estrés oxidativo (colesterol LDL oxidado, sustancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico, nitrotirosina) están más elevados en los pacientes con EHNA; en los pacientes con esteatosis simple el grado de elevación es intermedio y menor en los sujetos control sin esteatosis; las diferencias son independientes de la obesidad y otros factores de confusión potenciales. En particular, algunos estudios también mostraron una estrecha relación entre la expresión intrahepática de ARN mensajero de la proteína C reactiva, la interleucina-6 o PAI-1 y la gravedad de los cambios histológicos en los pacientes con EHGNA. Los autores también informaron que los hombres con EHNA tenían mayor nivel de actividad de la proteína C reactiva plasmática de alta sensibilidad, el fibrinógeno y PAI-1 con niveles reducidos de adiponectina que los hombres con sobrepeso pero sin esteatosis y con niveles similares de adiposidad visceral, lo que sugiere que la EHNA puede contribuir a un perfil de mayor riesgo aterogénico, más allá de lo que influye la adiposidad visceral. Esta hipótesis fue avalada por la estrecha relación de estos marcadores plasmáticos inflamatorios y procoagulantes con la gravedad histológica de la EHNA, independientemente de la edad, la adiposidad visceral, y otras alteraciones metabólicas
El papel aterogénico de la necroinflamación hepática, característica de la EHNA, se basa en la observación de que el riesgo cardiovascular es mayor en los pacientes con EHNA que en las personas con steatosis simple y por haber observado que el riesgo de eventos cardiovasculares está estrechamente asociado con niveles séricos elevados de las enzimas hepáticas - un marcador de necroinflamación hepática. Los autores también han comprobado que los pacientes con EHNA y los pacientes con hepatitis viral crónica tienen un notable engrosamiento de la íntima-media de la arteria carótida comparados con los sujetos control sanos, lo cual coincide con la hipótesis de que la inflamación del hígado representa un papel en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.
Existen abundantes pruebas que indican que la EHGNA, sobre todo en su forma necroinflamatoria (EHNA), puede agravar la resistencia a la insulina tanto hepática como sistémica y promover el desarrollo de dislipidemia aterogénica, lo que favorece la progresión de la enfermedad cardiovascular. Por último, la EHGNA también puede contribuir al riesgo cardiovascular a través de la alteración del metabolismo lipoproteico, en especial especialmente durante la fase posprandial.
Son necesarias más investigaciones para definir cuáles son las principales fuentes de algunos mediadores proinflamatorias y procoagulantes (es decir, para determinar las contribuciones del tejido adiposo visceral y del hígado), como así para descubrir otros mecanismos específicos por los que la EHGNA y la EHNA pueden favorecer el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares.
Conclusiones
La EHGNA se ha convertido en unproblema creciente de salud pública en todo el mundo. Aumenta la morbilidad y la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, lo que probablemente se encuentra entre las características clínicas más importantes asociadas a la EHGNA. Hasta el momento, la evidencia es cada vez mayor en cuanto a que las enfermedades caardiovasculares son la principal causa de muerte en los pacientes con EHGNA avanzada, la cual se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, en forma independiente del riesgo conferido por los factores de riesgo tradicionales y los componentes del síndrome metabólico. Aunque hace falta investigación adicional para establecer una conclusión definitiva, estas observaciones plantean la posibilidad de que la EHGNA - especialmente en su variante necroinflamatoria, la EHNA - no solo es un marcador de enfermedad cardiovascular sino también pede estar implicada en su patogénesis. Este proceso puede producirse a través de la liberación sistémica de mediadores proaterogénicos de la inflamación y la esteatosis hepática, por la contribución de la EHGNA a la resistencia a la insulina y la dislipidemia aterogénica, los que son factores de riesgo importantes de enfermedad cardiovascular.
Las estrategias de tratamiento para la EHGNA y la enfermedad cardiovascular son similares y están destinadas principalmente a reducir la resistencia a la insulina y a modificar factores de riesgo cardiometabólico asociados. La farmacoterapia para la EHGNA debería reservarse para los pacientes con EHNA que tienen mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Por la falta de datos de grandes ensayos aleatorizado y controlados, con seguimiento histológico y puntos finales cardiovasculares, es difícil hacer recomendaciones definitivas sobre el tratamiento de la EHNA. Las recomendaciones actuales están limitadas a la reducción de peso mediante la dieta y el ejercicio y al tratamiento de los componentes individuales del síndrome metabólico, aplicando tratamientos que pueden tener efectos hepáticos beneficiosos, incluyendo la cirugía bariátrica para la obesidad, los sensibilizadores a la insulina (metformina y tiazolidinedionas) en la diabetes tipo 2 y los fármacos dirigidos al sistema renina-angiotensina-aldosterona, con el fin de controlar la hipertensión. La pioglitazona es probablemente la tiazolidindiona de elección, ya que la mayor parte de la evidencia que respalda un efecto beneficioso de esta clase de fármacos en la EHNA proviene de los estudios de la pioglitazona. A diferencia de la rosiglitazona, la pioglitazona no se ha asociado con un riesgo tanto de eventos cardiovasculares.
No hay pruebas convincentes de que los agentes hipolipemiantes, incluyendo las estatinas, sean beneficiosos para los pacientes con EHNA, pero pueden ser prescritos en forma segura para las indicaciones convencionales, como la diabetes y el riesgo cardiovascular elevado, ya que no hay pruebas de que los pacientes con EHGNA pre-existente tengan un mayor hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por las estatinas convencionales o las estatinas que se asocian con una mayor frecuencia de esteatosis hepática o anormalidad de la alanina aminotransferasa sérica en las pruebas preliminares. También se atribuye un papel a los agentes antioxidantes, anticitocinas y hepatoprotectores, incluyendo los ácidos biliares; sin embargo, no hay suficientes datos para apoyar o refutar el uso de estos agentes como terapia estándar para los pacientes con EHGNA. No se sabe si en última instancia, la reducción de la EHGNA puede prevenir o retardar el desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, el valor pronóstico de la EHGNA en la estratificación del riesgo sigue siendo discutible. Sin embargo, la estrecha asociación entre la EHGNA y el riesgo cardiovascular justifica prestar particular atención, en vista de su implicancia potencial en la pesquisa y la vigilancia de las estrategias en la práctica clínica. La evidencia acumulada hasta el momento argumenta en favor del monitoreo y la evaluación cuidadosos del riesgo de enfermedad cardiovascular en todos los pacientes con EHGNA. Estos pacientes, en especial aquellos con EHNA, son candidatos no solo para el tratamiento precoz de su enfermedad hepática sino también para el tratamiento precoz e intenso de los factores de riesgo cardiovascular asociados, porque muchos pacientes con formas más graves de la EHGNA tendrán eventos cardiovasculares mayores antes de que se desarrolle un grado avanzado de hepatopatía.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
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