Introducción
Se estima que hasta el 20% de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) reúne los criterios para el diagnóstico de depresión psicótica (DP), más grave en comparación con la depresión no psicótica; no obstante, el tratamiento farmacológico de los pacientes con DP sólo se evaluó en 10 estudios controlados y aleatorizados. Según los resultados de un metanálisis de esos trabajos, el tratamiento combinado con antipsicóticos y antidepresivos es significativamente más eficaz frente a la monoterapia antipsicótica; en cambio, esta superioridad no tuvo lugar en comparación con la monoterapia antidepresiva. De todos modos, los datos disponibles al respecto son heterogéneos.
Los autores del presente estudio consideran que el tratamiento combinado sólo se justifica si existe información suficiente respecto de su superioridad en comparación con la monoterapia. El presente ensayo se llevó a cabo con el propósito de comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado con venlafaxina y quetiapina frente a la monoterapia con imipramina o venlafaxina. El objetivo fue evaluar si los pacientes con depresión unipolar psicótica debían recibir tratamiento combinado con un antidepresivo y un antipsicótico o monoterapia antidepresiva.
Pacientes y métodos
El estudio fue aleatorizado y a doble ciego, tuvo una duración de 5 años y se llevó a cabo en 8 centros de atención ubicados en los Países Bajos. Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años que reunían los criterios incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) para el diagnóstico de episodio depresivo mayor con síntomas psicóticos. Todos presentaban un puntaje mayor o igual a 18 en la Hamilton Rating Scale for Depression-17 items (HAM-D). Los pacientes no recibieron antipsicóticos durante los 4 días previos a la distribución aleatoria para administrar tratamiento a doble ciego con imipramina, venlafaxina o venlafaxina en combinación con quetiapina. Los profesionales fueron informados respecto del tratamiento asignado a cada paciente luego de 2 semanas de estudio.
La dosis inicial de imipramina fue de 75 mg/día y se permitió su incremento hasta un máximo de 450 mg/día con el fin de obtener niveles plasmáticos de 200 a 300 µg/ml. La venlafaxina se administró en formulación de liberación inmediata. La dosis inicial fue de 75 mg/día y la dosis máxima, de 375 mg/día. La dosis inicial de quetiapina fue de 100 mg/día y se aumentó hasta un máximo de 600 mg/día. La dosis de venlafaxina y quetiapina se ajustó según la tolerabilidad del tratamiento. Sólo se permitió el empleo concomitante de benzodiazepinas. El cumplimiento terapéutico se aseguró mediante la supervisión de la toma de la medicación.
El diagnóstico de DP se corroboró mediante la Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders. También se consideraron los antecedentes psiquiátricos y clínicos y se efectuaron evaluaciones físicas y de laboratorio. La gravedad de la sintomatología depresiva se valoró en forma periódica mediante la HAM-D y las escalas Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) y CGI-Change. La evaluación de las alucinaciones y los delirios tuvo frecuencia semanal, al igual que la verificación de los signos vitales y los eventos adversos.
Resultados
Se incluyeron 122 pacientes: 42 recibieron imipramina, 39 venlafaxina y 41 tratamiento combinado con ambas drogas. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de las características de los pacientes, con excepción del sexo y la duración del episodio al momento del estudio. El 37%, 15% y 8% de los pacientes tenían antecedente de tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos y venlafaxina, respectivamente. El 18% de los pacientes abandonó el estudio debido a la aparición de eventos adversos graves o a otros motivos. En cambio, el 83.3%, 79.5% y 82.9% de los sujetos tratados con imipramina, venlafaxina o ambas drogas completaron el estudio, en igual orden.
De acuerdo con el resultado de la HAM-D, el tratamiento combinado fue significativamente más eficaz que la monoterapia con venlafaxina; en cambio, no se observaron diferencias significativas de eficacia frente a la monoterapia con imipramina. Tampoco se hallaron diferencias sustanciales de eficacia entre ambas monoterapias. La consideración de la diferencia entre los grupos en términos de sexo y duración del episodio al momento del estudio no modificó los resultados mencionados. Los parámetros secundarios de eficacia arrojaron resultados similares, aunque sin diferencias significativas entre los grupos.
El tratamiento combinado con venlafaxina e imipramina fue significativamente más eficaz en comparación con la monoterapia con imipramina en términos de remisión. En cambio, no se observó un nivel significativo de superioridad al respecto ante la administración de tratamiento combinado frente a la monoterapia con venlafaxina o ante el empleo de alguna de las monoterapias. Todos los grupos presentaron una disminución progresiva del puntaje de la HAM-D y de la CGI. Las diferencias entre los grupos fueron más acentuadas desde la quinta semana de tratamiento.
La disminución del puntaje de la HAM-D fue más rápida ante el tratamiento combinado con venlafaxina y quetiapina en comparación con lo observado ante la monoterapia con venlafaxina. También se observó un índice de disminución de este puntaje, superior entre los pacientes tratados con imipramina en comparación con los que recibieron venlafaxina, aunque la diferencia entre ambos grupos no fue significativa. La diferencia al respecto entre el tratamiento combinado y la monoterapia con imipramina no fue significativa. El patrón correspondiente a la mejoría del puntaje de la CGI resultó similar al observado para la HAM-D. La respuesta terapéutica tuvo lugar luego de un período medio de 5 semanas. Al considerar únicamente los 100 pacientes que completaron el estudio se verificó la eficacia significativa de la combinación entre quetiapina y venlafaxina en comparación con la venlafaxina sola; en cambio, no se hallaron diferencias sustanciales entre el tratamiento combinado y el empleo de imipramina o entre la monoterapia con venlafaxina o imipramina.
Se detectaron 8 eventos adversos graves que generaron el abandono del estudio en 6 casos. Tres de las interrupciones se relacionaron con viraje hipomaníaco o maníaco. El viraje hipomaníaco tuvo lugar en un paciente tratado con imipramina y en otro sujeto que recibió quetiapina y venlafaxina. El viraje maníaco se observó en un paciente que recibió imipramina. Los 3 abandonos restantes se asociaron con la aparición de síntomas extrapiramidales, disfunción hepática o retención urinaria ante el empleo de imipramina, venlafaxina o venlafaxina en combinación con quetiapina, respectivamente. En todos los casos, la interrupción se asoció con la mejoría del cuadro. Los 2 eventos adversos graves restantes tuvieron lugar en pacientes que recibieron tratamiento combinado y se correspondieron con la presencia de intentos de suicidio. El tratamiento con imipramina o venlafaxina no se asoció con aumento ponderal sustancial; en cambio, la administración de quetiapina y venlafaxina provocó aumento de peso significativo en comparación con la monoterapia. Por último, el 3%, 10% y 35% de los pacientes tratados con imipramina, venlafaxina y venlafaxina más quetiapina presentaron aumento ponderal sustancial, respectivamente.
Discusión
De acuerdo con los resultados del presente estudio, el tratamiento combinado con venlafaxina y quetiapina es significativamente más eficaz que la monoterapia con venlafaxina en términos de respuesta en pacientes con DP. Los resultados coinciden con lo informado en un estudio anterior de comparación entre el tratamiento combinado con amitriptilina y flufenazina frente a la monoterapia con amitriptilina. En cuanto a la remisión, se observó una diferencia significativa entre el tratamiento combinado y la monoterapia con imipramina; en cambio, no se hallaron diferencias significativas al respecto entre los pacientes tratados con quetiapina y venlafaxina y los que recibieron monoterapia con este antidepresivo. La administración combinada de venlafaxina y quetiapina parece superior frente a la monoterapia con venlafaxina o imipramina en términos de respuesta, y la ausencia de diferencias significativas al respecto entre la terapia combinada y la monoterapia con imipramina se vincularía con aspectos metodológicos.
La imipramina parece una droga relativamente eficaz en caso de DP. A propósito, los índices de respuesta a este tratamiento, hallados en el presente estudio, coincidieron con lo informado en trabajos anteriores. Son necesarias investigaciones adicionales para evaluar el efecto del tratamiento combinado con quetiapina e imipramina o de la monoterapia con quetiapina o con otro antipsicótico. La información disponible permite indicar que la quetiapina tiene efecto antipsicótico, antimaníaco y antidepresivo. Este último efecto se vincularía con la acción inhibidora de la recaptación de noradrenalina del metabolito norquetiapina. Según los resultados de estudios recientes, la monoterapia con quetiapina es eficaz en pacientes con depresión bipolar o unipolar, aunque la información respecto de los pacientes con DP no es clara. Tampoco queda clara la eficacia de la administración de otros antipsicóticos en combinación con la venlafaxina en caso de DP. En un estudio se informó que el tratamiento combinado con olanzapina y quetiapina es significativamente más eficaz en comparación con la monoterapia con olanzapina o el uso de placebo; en cambio, no se hallaron diferencias sustanciales al respecto entre la monoterapia con olanzapina y la administración de placebo.
En el presente estudio se empleó la formulación de liberación inmediata de quetiapina. Es posible que el uso de la formulación de liberación prolongada se asocie con resultados superiores debido a la posibilidad de administrar una dosis máxima desde la primera semana de tratamiento. Debe considerarse que los pacientes no fueron evaluados mediante una escala específica para la medición de los síntomas psicóticos, ya que las escalas disponibles no se elaboraron para evaluar a los pacientes con DP. En cambio, los síntomas psicóticos fueron valorados según la presencia o ausencia de alucinaciones o delirios congruentes o no con el estado de ánimo, al inicio del estudio y en forma semanal.
Debe destacarse que la cantidad de pacientes que abandonó el estudio fue escasa y que ninguno de los eventos adversos graves tuvo consecuencias a largo plazo; además, el tratamiento fue bien tolerado. Los pacientes que recibieron tratamiento combinado presentaron una frecuencia significativamente superior de somnolencia y cansancio en comparación con aquellos asignados a la monoterapia con venlafaxina. Lo mismo se verificó al considerar el aumento ponderal, aunque en este caso la diferencia también fue sustancial frente a la monoterapia con imipramina. Dado que las diferencias entre los grupos comenzaron luego de 5 semanas de tratamiento y continuaron hasta el final del estudio, se recomienda administrar el tratamiento durante al menos 7 semanas antes de efectuar cambios; no obstante, son necesarios estudios adicionales al respecto.
Los resultados obtenidos son generalizables a la población de pacientes con DP hospitalizados. No queda claro si los hallazgos pueden aplicarse a la población anciana y la información disponible sobre el tratamiento de este grupo etario es insuficiente. Son necesarias investigaciones adicionales para evaluar la utilidad de otros antidepresivos en pacientes con DP.
Entre las limitaciones del presente estudio se destaca la ausencia de un grupo placebo. Sin embargo, el diseño fue adecuado para evaluar si el tratamiento combinado con un antidepresivo y un antipsicótico es superior frente a la monoterapia antidepresiva. Además, la administración de placebo en pacientes graves, como los que presentan DP, no es ética. En segundo lugar, se destaca que el diseño a doble ciego sólo se mantuvo por 2 semanas. Se observó cierto nivel de asimetría entre las dosis empleadas en los tres grupos. En este sentido, las dosis óptimas de imipramina y quetiapina se alcanzaron una semana antes que las dosis óptimas de venlafaxina. Esto podría haber resultado en una desventaja para los pacientes tratados con venlafaxina en comparación con los que recibieron imipramina. Asimismo, la dosis de venlafaxina se ajustó hasta el máximo permitido, en tanto que la dosis de imipramina se ajustó según los niveles plasmáticos. En cuarto lugar, la remisión fue un parámetro secundario de evaluación. Por último, si bien la idea original era incluir un total de 155 pacientes, la cantidad de participantes fue adecuada.
Conclusión
La combinación entre venlafaxina y quetiapina resultó superior frente a la monoterapia con venlafaxina para los pacientes con DP. Esto coincide con la recomendación respecto de los beneficios del tratamiento combinado con un antidepresivo y un antipsicótico en comparación con la monoterapia antipsicótica en caso de DP. No es posible obtener conclusiones definitivas respecto de la utilidad de la monoterapia con imipramina.