Introducción y objetivos
La depresión bipolar es muy prevalente y potencialmente peligrosa ya que se asocia con frecuencia elevada de suicidio. Lamentablemente, la diferenciación entre la depresión bipolar y unipolar y la administración del tratamiento adecuado a cada caso son temas complicados en la práctica clínica. El empleo de antidepresivos en pacientes bipolares es un tema discutido y de importancia clínica significativa. Al igual que las drogas de abuso, los antidepresivos pueden inducir estados de euforia o excitación en pacientes con depresión bipolar. La presencia de viraje maníaco en un sujeto con depresión supuestamente unipolar que recibe antidepresivos puede corresponderse con un efecto adverso de estas drogas o con la presencia de bipolaridad. Son necesarios estudios que permitan identificar marcadores biológicos o genéticos de bipolaridad. En la actualidad existe consenso respecto de la utilidad del tratamiento combinado con antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo (EEA) en caso de depresión bipolar. No obstante, las normativas de tratamiento son heterogéneas.
El presente artículo se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el empleo de antidepresivos en caso de depresión bipolar.
Eficacia y seguridad de los antidepresivos en pacientes bipolares
Los antidepresivos se emplean en pacientes con depresión bipolar desde la década del 60. Los primeros agentes utilizados fueron los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En general, su administración tenía lugar como monoterapia sin distinguir en forma precisa si se trataba de pacientes unipolares o bipolares. Según la información disponible, los antidepresivos como la moclobemida, la imipramina, la tranilcipromina y la fenelzina serían eficaces en pacientes con depresión bipolar. También se señaló la utilidad del bupropión, aunque la información disponible al respecto es heterogénea.
En cuanto a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se indicó la superioridad de la fluoxetina respecto de la imipramina y el placebo, aunque en este caso algunos pacientes recibían litio. En otro estudio se comparó el empleo de paroxetina, imipramina y placebo en pacientes tratados con litio; ambos antidepresivos fueron más eficaces que el placebo en pacientes con litemias menores de 0.8 mEq/l. En cambio, no se observaron diferencias significativas entre los individuos con litemias mayores. De acuerdo con lo antedicho, algunos autores sugieren que los antidepresivos no mejoran el resultado terapéutico en pacientes con depresión bipolar que reciben dosis adecuadas de litio. No obstante, no es posible descartar la eficacia de los antidepresivos.
En otro estudio se informó la utilidad del tratamiento combinado con antidepresivos como la paroxetina y la venlafaxina y un EEA. Según los resultados de un metanálisis, el tratamiento combinado con antidepresivos y EEA es claramente eficaz en caso de depresión bipolar. En un estudio multicéntrico realizado en 833 pacientes con trastorno bipolar I se informó la superioridad del tratamiento con fluoxetina y olanzapina frente a la monoterapia con olanzapina. Este estudio resultó en la aprobación, por parte de la Food and Drug Administration, del tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina en caso de depresión bipolar. Es necesario evaluar la presencia de sinergia farmacodinámica entre estas drogas. Según lo verificado en un estudio preclínico, la administración combinada de olanzapina y fluoxetina se asocia con aumento de la concentración de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal y el hipotálamo.
También es necesario contar con información adicional sobre el tratamiento combinado con otros antidepresivos y antipsicóticos. Tampoco se dispone de datos suficientes sobre la utilidad de la monoterapia con fluoxetina en caso de depresión bipolar. Según Amsterdam, la monoterapia con fluoxetina es eficaz y segura, y el agregado de olanzapina no brinda beneficios adicionales. Hasta el momento sólo es posible sugerir que en caso de depresión bipolar los antidepresivos son eficaces solos o combinados con EEA o antipsicóticos.
Los riesgos más significativos del tratamiento antidepresivo en caso de bipolaridad son la aparición de viraje maníaco, la aceleración del ciclado y la disforia irritable crónica. El viraje maníaco también puede observarse en caso de depresión unipolar o trastornos de ansiedad y ser causado por otras drogas como los corticoides, los estimulantes, la risperidona o la lamotrigina. Se considera que los pacientes bipolares presentan viraje maníaco provocado por antidepresivos si el cuadro aparece durante las 8 semanas siguientes al inicio del tratamiento, especialmente con el empleo de ATC.
En cambio, la venlafaxina y los IMAO suponen menor riesgo de viraje, en tanto que los ISRS y el bupropión son los antidepresivos asociados con menor riesgo de manía. Según lo informado, la manía inducida por antidepresivos es menos grave y duradera que la manía bipolar espontánea. En un estudio se observó que el 23% de los pacientes bipolares tratados con antidepresivos presentaba aceleración del ciclado. El cuadro remitió a las pocas semanas de suspendido el tratamiento. La disforia irritable crónica, descrita en algunos pacientes, se caracteriza por la presencia de disforia, irritabilidad e insomnio, con remisión una vez suspendido el tratamiento antidepresivo.
Para que el empleo de antidepresivos en pacientes bipolares sea seguro deben considerarse factores predictores. Los más estudiados son los predictivos de viraje maníaco como el ciclado rápido, el trastorno bipolar I, el antecedente de viraje ante la administración de antidepresivos y el antecedente de episodio reciente de manía o de numerosos episodios de este tipo. Otros factores a considerar son el temperamento hipertímico y la comorbilidad con el abuso de sustancias. Se recomienda administrar antidepresivos combinados con un EEA. A propósito, se informó el efecto protector del litio ante el viraje inducido por antidepresivos. En cuanto al valproato y la carbamazepina, la información es limitada y heterogénea. No obstante, en la práctica habitual el tratamiento antidepresivo se emplea en combinación con antipsicóticos y EEA, diferentes del litio, con resultados satisfactorios.
Uso de antidepresivos en caso de trastorno bipolar
La decisión de administrar antidepresivos a pacientes con depresión bipolar debe incluir la consideración de cada caso particular. Los antidepresivos deberían ser eficaces en forma aguda ante un episodio depresivo mayor, así como para la prevención de nuevos episodios y del suicidio. Asimismo, su administración debería tener lugar ante una baja probabilidad de viraje maníaco y desestabilización a largo plazo.
La eficacia aguda de los antidepresivos en caso de depresión bipolar se informó en una revisión sistemática y metanálisis de estudios controlados y aleatorizados. Esta eficacia tuvo lugar en términos de respuesta y remisión. Los IMAO fueron superiores a los ATC, en tanto que la combinación de olanzapina y fluoxetina fue superior a la combinación entre olanzapina y placebo. En otro estudio se concluyó que el agregado de un antidepresivo a pacientes tratados con litio no aumenta la eficacia antidepresiva ante litemias mayores de 0.8 mEq/l pero sí en caso de litemias inferiores a ese valor. Es decir, la eficacia aguda de los antidepresivos no es mayor que la de la monoterapia, con dosis adecuadas de litio. En un estudio publicado en el New England Journal of Medicine se concluyó que la administración de antidepresivos en pacientes tratados con EEA no aumenta la eficacia en caso de depresión bipolar. Puede afirmarse que los antidepresivos son más eficaces que el placebo y que algunos de ellos tienen un grado de eficacia mayor que otros en caso de depresión bipolar, si bien ninguno resulta superior frente a la monoterapia con litio. Son necesarios estudios adicionales en pacientes con trastorno bipolar II.
En cuanto a la utilidad de los antidepresivos para prevenir nuevos episodios de depresión bipolar, se informó una asociación entre la interrupción precoz y el índice de recaídas. No obstante, en otro estudio se señaló que la suspensión del antidepresivo no se asoció con aumento del índice de recaídas. Los resultados de una revisión sistemática de estudios controlados y aleatorizados no permiten indicar que los antidepresivos son eficaces para prevenir la depresión bipolar. Dado que sólo se utilizaron ATC, los hallazgos podrían haber sido diferentes ante el empleo de ISRS. Puede concluirse que en ningún estudio se demostró la eficacia de los antidepresivos a largo plazo para la prevención de la depresión bipolar ni se halló una ventaja adicional ante el agregado de antidepresivos al tratamiento con litio.
El trastorno bipolar es la enfermedad psiquiátrica asociada con la frecuencia más elevada de suicidio. Por lo tanto, el tratamiento de los pacientes bipolares debe incluir la prevención del suicidio. La información disponible permite indicar que el litio disminuye casi 7 veces el riesgo de suicidio en pacientes bipolares, en tanto que la interrupción de este tratamiento se relaciona con incremento significativo del riesgo. Esto permite destacar la importancia de la adhesión al tratamiento. En una revisión sistemática se confirmó la superioridad del litio frente a otros fármacos como la amitriptilina, la carbamazepina y la lamotriginia respecto de la prevención del suicidio y de la mortalidad en general de los pacientes con trastornos del estado de ánimo. El viraje maníaco provocado por los antidepresivos aumenta el riesgo de suicidio. Se recomienda elegir los EEA ante los antidepresivos para disminuir este riesgo, ya que los datos sobre la utilidad de los antidepresivos para prevenir el suicidio son pocos.
Viraje maníaco
Según los resultados de una revisión sistemática, no existe información suficiente para afirmar el aumento del riesgo de viraje maníaco al agregar antidepresivos al tratamiento con EEA. No obstante, existen aspectos metodológicos que limitan la fiabilidad de estos resultados. Es posible concluir que los antidepresivos no inducen manía al asociarse con un agente antimaníaco como la olanzapina. En una revisión de estudios controlados y aleatorizados se concluyó que la combinación de estabilizadores y antidepresivos de segunda generación se relaciona con bajo índice de viraje maníaco. En cambio, las tasas de viraje observadas ante la administración de agentes tricíclicos e IMAO fueron mayores. Si bien la incidencia de viraje maníaco ante el empleo de bupropión, venlafaxina o sertralina fue del 9.1%, la consideración del viraje hipomaníaco se asoció con una incidencia del 25%. Por lo tanto, los antidepresivos nuevos también suponen un riesgo de viraje agudo a la manía. Además, estos resultados se obtuvieron en estudios diseñados para evaluar la eficacia y no la tolerabilidad de las drogas. En este último caso se requiere mayor cantidad de participantes. Asimismo, en los estudios de observación en los que no se excluyen pacientes con comorbilidades, la tasa de viraje maníaco es mayor y alcanza el 25% frente al empleo de ISRS y el 60% frente al uso de ATC. En la práctica clínica habitual, el 20% al 60% de los individuos con trastorno bipolar I presentarán al menos un episodio de manía ante el empleo de antidepresivos. La posibilidad de viraje es mayor con el uso de agentes tricíclicos que con la administración de ISRS. Por último, la frecuencia de viraje maníaco sería menor en caso de trastorno bipolar II.
Riesgo de desestabilización a largo plazo
La información disponible permite sugerir el aumento del riesgo de ciclado rápido a largo plazo ante la administración de antidepresivos. También se informó una tendencia hacia la aceleración del ciclado al agregar antidepresivos a los EEA. Es importante considerar que la administración de antidepresivos a largo plazo en caso de trastorno bipolar puede generar un estado depresivo irritable crónico caracterizado por disforia, insomnio e irritabilidad, que provoca disfunción social y laboral significativa, denominado disforia irritable crónica. Su reversión sólo tendría lugar luego de varios meses de suspendido el tratamiento antidepresivo.
Conclusión
A la hora de evaluar la administración de antidepresivos en caso de depresión bipolar, debe considerarse la necesidad real y la duración de su empleo. En la práctica clínica, el empleo de antidepresivos a largo plazo se observa en el 50% al 80% de los pacientes con depresión bipolar. No obstante, el 20% al 40% de los individuos obtendrían beneficios a corto plazo ante esta práctica. El arribar a conclusiones definitivas se ve obstaculizado debido a la heterogeneidad de la información disponible al respecto. De todos modos, es posible afirmar que los antidepresivos siempre deben asociarse con un EEA al ser empleados en pacientes con depresión bipolar. Debe considerarse que el litio brinda protección parcial ante el viraje maníaco y el ciclado rápido si la litemia es adecuada. Siempre debe preferirse el empleo de ISRS o bupropión y evitarse el uso de antidepresivos en pacientes con ciclado rápidos. Antes de administrar el antidepresivo se aconseja esperar la respuesta al tratamiento estabilizador. Los predictores de viraje maníaco o ciclado rápido son factores a tener en cuenta para emplear los antidepresivos con mayor seguridad. Por último, el diagnóstico precoz de depresión bipolar permitirá administrar un tratamiento adecuado.