Introducción

El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) se asocia con un efecto protector cardiovascular, atribuido a acciones antiinflamatorias, antiproliferativas y antioxidantes. Se considera que la angiotensina II es el mediador más importante del SRAA. Las estrategias terapéuticas con efectos antagónicos sobre esta hormona, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II se han asociado con un retardo en la progresión de las enfermedades renales. Sin embargo, estos beneficios parecen limitados en relación con la prevención de la insuficiencia renal terminal.

En modelos de experimentación de lesión renal aguda, la administración de espironolactona, un antagonista no selectivo de la aldosterona, parece relacionarse con efectos favorables. Asimismo, en experiencias con roedores, la inhibición de la aldosterona podría vincularse con beneficios sobre la nefropatía diabética que son independientes de sus efectos sobre el SRAA. Del mismo modo, se dispone de datos clínicos acerca de la acción nefroprotectora de este fármaco en las primeras fases de la nefropatía diabética, en la cual se describe el fenómeno de escape de la aldosterona durante la administración de IECA. Por lo tanto, se presume que la inhibición simultánea de la aldosterona y de la angiotensina II podría provocar un bloqueo más completo del SRAA, con mayores beneficios asociados. Sin embargo, se desconoce si esta terapia combinada puede vincularse con una mayor eficacia nefroprotectora en modelos de experimentación de nefropatía diabética.

Materiales y métodos

Los expertos presentan un ensayo en el cual se investigó la acción de diferentes dosis de eplerenona y su combinación con enalapril, en comparación con ambos fármacos administrados por separado, en un modelo experimental con roedores con diabetes tipo 2 (DBT2) y nefropatía diabética.

Se seleccionaron ratas macho de la cepa OLEFT (con DBT2) y un grupo control integrado por ejemplares de la cepa LETO. Todos los animales se criaron en condiciones controladas de luz, temperatura y humedad, con acceso libre a alimentos. A las 20 semanas de edad, se dividió a los ejemplares en 6 cohortes de 6 miembros. El grupo 1 se consideró como control; el grupo 2 incluyó animales diabéticos; el grupo 3 estaba conformado por ratas OLEFT tratadas con 50 mg/kg/día de eplerenona; el grupo 4 estaba integrado por roedores diabéticos medicados con 200 mg/kg/día del mismo fármaco; el grupo 5 incluyó ratas OLEFT que recibieron 10 mg/kg/día de enalapril; el grupo 6 fue conformado por ratas diabéticas a las cuales se administró la combinación de 200 mg/kg/día de eplerenona y 10 mg/kg/día de enalapril.

Los tratamientos se indicaron durante 6 meses. Durante ese período se determinaron la glucemia, los niveles plasmáticos de potasio y creatinina, la albuminuria, la depuración de creatinina y la presión sistólica. Asimismo, se cuantificaron las concentraciones séricas y urinarias del gen h3 inducible por el factor de crecimiento transformante beta (BIG-H3).

Al finalizar el seguimiento, los animales fueron sacrificados. Se obtuvo de la corteza renal el contenido de ARN para identificar las secuencias correspondientes al factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-B1), el colágeno tipo IV, la beta actina y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Se cuantificó la expresión de cada producto mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa. Del mismo modo, se efectuó una evaluación histológica de los riñones, con la aplicación de un sistema de puntuación semicuantitativo para estimar el nivel de esclerosis glomerular. Se incluyeron además, pruebas de inmunohistoquímica para la detección de la expresión local de TGF-B1, PAI-1 y colágeno tipo IV.

Por otra parte, se efectuó un cultivo de una línea celular mesangial de ratas normales, células que fueron incubadas en presencia de aldosterona, eplerenona y enalaprilato, con posterior determinación del colágeno y el TGF-B1 secretado por estos elementos celulares. Todos los datos reunidos se analizaron con pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

El peso corporal de los animales de los 6 grupos fue similar. Si bien el peso relativo de los riñones de las ratas diabéticas fue superior al de los roedores del grupo control, no se observaron efectos de la eplerenona o del enalapril sobre este parámetro. Aunque los niveles de creatininemia fueron similares en los animales de todos los grupos, los autores señalan que el volumen urinario y la presión arterial sistólica fueron mayores en las ratas diabéticas. Se destaca que el enalapril, como monoterapia o en combinación con la eplerenona, se asoció con una reducción significativa de la presión arterial. Por otra parte, la potasemia se elevó significativamente en los grupos de tratamiento con eplerenona o de terapia combinada. En cambio, no se reconocieron cambios en la natremia en los diferentes grupos.

En otro orden, la albuminuria de los roedores diabéticos fue significativamente mayor que la descrita en los animales de control y se verificó un descenso dependiente de la dosis en los ejemplares tratados con eplerenona. En comparación con esta terapia, la administración de enalapril provocó efectos más notorios, mientras que el tratamiento combinado se vinculó con una disminución adicional de la albuminuria. Por otra parte, la utilización de dosis elevadas de eplerenona se asoció con un incremento significativo de la depuración de creatinina de los roedores diabéticos. De este modo, este parámetro alcanzó niveles similares a los detectados en las ratas LETO. Sin embargo, las terapias con enalapril, ya sea aislado o en combinación, no se asociaron con variaciones significativas en la depuración de creatinina en comparación con las ratas diabéticas que no recibieron tratamiento.

En relación con los preparados histológicos, los expertos manifiestan que las ratas diabéticas presentaban una mayor prevalencia de esclerosis glomerular grave. Tanto la eplerenona como el enalapril se asociaron con una mejoría significativa de esta alteración. Se destaca que el tratamiento combinado se vinculó con una optimización de mayor magnitud. Si bien los efectos de la eplerenona fueron directamente proporcionales a la dosis administrada, no se reconocieron cambios de significación estadística debido a que los cambios tubulointersticiales no resultaron acentuados, incluso en los animales diabéticos. De la misma manera, a pesar de que la inmunorreactividad para TGF-B1 y colágeno tipo IV se había incrementado en el mesangio glomerular, no se constató un aumento significativo a nivel tubulointersticial en comparación con los hallazgos en las ratas normales. Tanto la eplerenona como el enalapril se correlacionaron con una reducción significativa de la expresión renal de TGF-B1, colágeno tipo IV y PAI-1. La combinación de ambos medicamentos se asoció con cambios de mayor magnitud que los atribuidos a cada fármaco por separado.

En coincidencia, el uso de enalapril se relacionó con una optimización de la escala semicuantitativa de esclerosis glomerular, mientras que el tratamiento combinado con eplerenona se vinculó con una mejoría más acentuada. Los investigadores agregan que cada uno de los medicamentos provocó la inhibición de la expresión de los genes que codifican al TGF-B1, al colágeno tipo IV y al PAI-1, si bien la combinación de ambas sustancias desencadenó efectos aún mayores. De la misma manera, los dos fármacos se asociaron con el descenso de la excreción urinaria de BIG-H3, aunque esta acción resultó más acentuada en los animales que recibieron tratamiento combinado.

Los autores acotan que, en el modelo in vitro con una línea celular mesangial, se demostró que la exposición a ambas drogas por separado produjo cambios leves en la expresión de TGF-B1 y de colágeno tipo IV. La administración combinada de los dos fármacos se asoció con una abolición casi completa de la expresión de estas sustancias inducida por aldosterona o por la exposición a concentraciones plasmáticas altas de glucosa.

Discusión

Los expertos aseguran que, en función de los resultados observados, la administración combinada de eplerenona y enalapril se relaciona con beneficios aditivos en un modelo de experimentación con roedores diabéticos tipo 2. Estos datos permiten expandir los conocimientos previos al analizar los efectos del uso de antagonistas de la aldosterona en asociación con un IECA en un modelo de nefropatía diabética. Esta combinación de fármacos se vinculó con un mayor descenso de la albuminuria y con una optimización de la esclerosis glomerular, por lo cual la utilización de antagonistas de la aldosterona parece vincularse con efectos beneficiosos independientes de la inhibición de la angiotensina II en el contexto de la nefropatía diabética.

No se conocen con certeza los mecanismos subyacentes de los beneficios atribuidos a los antagonistas de la aldosterona. En este análisis se verificó que la eplerenona provocó de manera dependiente de la dosis una disminución de la expresión de TGF-B1 y de colágeno tipo IV, los cuales se asocian con la esclerosis glomerular en la nefropatía diabética. Asimismo, tanto la eplerenona como el enalapril desencadenaron una menor expresión de PAI-1.

Por otra parte, ambos fármacos se relacionaron con un descenso de la excreción urinaria de albúmina, sin efectos sobre la glucemia, el peso corporal o el peso relativo de los riñones. Dado que la eplerenona no se vinculó con un descenso de la presión arterial, se especula que sus efectos beneficiosos no guardan relación con sus acciones hemodinámicas o metabólicas. Además, la administración de dosis elevadas de esta drogas se correlacionó con una optimización de la depuración de creatinina, la cual no se reconoció en los animales que recibieron tratamiento combinado. Los autores atribuyen esta discrepancia a la reducción de la presión arterial experimentada con el uso de enalapril, por un lado, y a los efectos diferenciales sobre la hemodinamia glomerular provocados por este IECA, por el otro. Se destaca que, en función de los resultados del estudio in vitro destinado a reconocer mecanismos moleculares relacionados con los efectos aditivos de ambos fármacos, se presume que la existencia de acciones celulares directas de la terapia combinada que pueden explicar los beneficios in vivo.

Conclusiones

Los investigadores aseguran que la combinación de un antagonista de la aldosterona (eplerenona) con un inhibidor de la angiotensina II (enalapril) se relaciona con mayor eficacia en la prevención del daño renal asociado con la nefropatía diabética que la administración de cada fármaco por separado. En consecuencia, concluyen afirmando que este esquema de tratamiento combinado podría constituir una estrategia terapéutica para retardar la progresión de esta enfermedad.