Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es el principal factor de riesgo de mortalidad según la Organización Mundial de la Salud, con un total de 7.5 millones de muertes anuales (13% del total de muertes a nivel mundial) atribuibles a enfermedades asociadas con la presión arterial (PA) elevada, especialmente, la enfermedad cardiovascular.
Con frecuencia, la HTA es asintomática, por lo que el cumplimiento terapéutico de la medicación antihipertensiva representa un desafío para muchos pacientes, sobre todo si se tiene en cuenta que el control de la PA muchas veces requiere el uso de múltiples fármacos, lo que causa efectos adversos adicionales y, en consecuencia, un menor cumplimiento terapéutico. Por lo tanto, es evidente la necesidad de contar con fármacos potentes que tengan efectos beneficiosos sobre la mortalidad a fin de mejorar el cumplimiento del tratamiento prescrito.

Se considera que los beneficios del tratamiento antihipertensivo sobre la morbilidad cardiovascular se deben principalmente al efecto de reducción de la PA, independientemente de la clase de droga empleada (beta bloqueantes, diuréticos, bloqueantes de los canales de calcio o inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona [SRAA]). La sobreactividad del SRAA se asocia fuertemente con el incremento de la PA, por lo que el bloqueo de este sistema constituye, actualmente, uno de los puntos clave para el tratamiento de la hipertensión.
Los fármacos que bloquean el SRAA más relevantes desde el punto de vista clínico son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II de tipo 1 (ARA). Ambos tipos de drogas bloquean la angiotensina II, pero los IECA se caracterizan por producir una disminución en la degradación de bradiquinina que conduce a la liberación de óxido nítrico y prostaglandinas, con la consiguiente vasodilatación adicional. Esta diferencia en el mecanismo de acción de ambos tipos de inhibidores del SRAA puede tener repercusión desde el punto de vista clínico en los pacientes con hipertensión.

Se ha demostrado que los inhibidores del SRAA son capaces de reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en poblaciones específicas (pacientes con insuficiencia cardíaca, riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, etc.). Sin embargo, el efecto beneficioso de esta clase de drogas sobre la mortalidad aún no ha sido demostrado específicamente en los pacientes con hipertensión.

Por lo tanto, con el objetivo de evaluar el efecto de los inhibidores del SRAA sobre la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa en pacientes con HTA se llevó a cabo un metanálisis de todos los ensayos clínicos, prospectivos y aleatorizados que compararon esta clase de drogas con una terapia control en poblaciones con mayoría de pacientes hipertensos. La hipótesis del trabajo consistió en que los inhibidores del SRAA producen una reducción significativa en la mortalidad en comparación con el tratamiento control. Además de evaluar los inhibidores del SRAA como clase, también se evaluaron los efectos de los IECA y de los ARA en forma independiente. La demostración de un efecto significativo sobre la mortalidad por parte de esta clase de drogas serviría de argumento adicional para motivar a los pacientes a cumplir con el tratamiento a largo plazo.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica extensa en las principales bases de datos de información científica para identificar artículos publicados en inglés entre enero de 2000 y marzo de 2011. En el presente metanálisis fueron incluidos en total 20 ensayos. En cada ensayo, al menos dos tercios de los pacientes debían contar con diagnóstico de HTA y haber sido asignados en forma aleatoria a recibir tratamiento con un inhibidor del SRAA o un tratamiento control (placebo, control activo o terapia habitual).

En cada grupo de tratamiento se registró el número de participantes, el número de pacientes que alcanzaron el criterio de mortalidad cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa, la edad promedio basal, la PA sistólica y diastólica promedio, el porcentaje de participantes de sexo masculino y el porcentaje de pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal e hipertensión, así como el tiempo total de seguimiento (hasta el deceso) en años.

Los criterios principales de valoración considerados fueron la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa durante el período de seguimiento a largo plazo. Dado que la duración del período de seguimiento varió entre los distintos ensayos, se decidió utilizar para el análisis la tasa de incidencia (TI) de la mortalidad, que se supone es constante a lo largo del tiempo en cada grupo comparativo.

Resultados

En total, 158.998 pacientes conformaron la cohorte en estudio. De éstos, 71.401 (299 982 pacientes/año de seguimiento) formaron parte del grupo que recibió tratamiento con inhibidores del SRAA y 87.597 (377.023 pacientes/año de seguimiento) fueron incluidos en el grupo control. Los IECA se utilizaron como tratamiento activo en 7 ensayos (n = 76 615), 2 de ellos fueron controlados con placebo. En los 13 ensayos restantes (5 controlados con placebo), los participantes recibieron ARA como tratamiento activo (n = 82.383).

En promedio, el 91% de los participantes tenía diagnóstico de HTA. El promedio de la PA sistólica basal fue de 153 mm Hg, la edad promedio de 67 años y el 58% de los participantes fue de sexo masculino.

Durante un período de seguimiento promedio de 4.3 años, 6.284 pacientes tratados con un inhibidor del SRAA alcanzaron el criterio de mortalidad por cualquier causa, que se correspondió con una TI de 20.9 muertes por 1 000 pacientes/año. Durante el mismo período, 8.777 pacientes asignados a grupos control alcanzaron el criterio de mortalidad por cualquier causa, lo que correspondió a una TI de 23.3 muertes por 1 000 pacientes/año. De acuerdo con el análisis de esta información, el tratamiento con inhibidores del SRAA se asoció con una reducción significativa del 5% en la mortalidad por cualquier causa.

Por otra parte, 4 ensayos no contaron con información sobre la mortalidad cardiovascular. Luego de la exclusión de estos trabajos, 2.570 pacientes tratados con un inhibidor del SRAA alcanzaron el criterio de mortalidad cardiovascular. La TI en este caso fue de 8.7 por 1.000 pacientes/año, mientras que la TI de los pacientes de los grupos control fue de 10.1 por 1 000 pacientes/año (3.773 eventos). Por lo tanto, el tratamiento con inhibidores del SRAA se asoció con una reducción significativa del 7% en la mortalidad cardiovascular.

Al considerar los IECA y los ARA por separado se halló que los primeros se asociaron con una reducción estadísticamente significativa del 10% en la mortalidad por cualquier causa. En cambio, no pudo demostrarse una reducción significativa de la mortalidad con el uso de los ARA. La diferencia en el efecto del tratamiento con IECA y con ARA resultó ser estadísticamente significativa. Por lo tanto, parece que la reducción de la mortalidad observada en la totalidad del grupo tratado con inhibidores del SRAA se debe exclusivamente al beneficio que ejercen los IECA. 
 
Discusión

El presente metanálisis, que incluyó casi 160.000 pacientes, tuvo por objetivo evaluar el efecto de los inhibidores del SRAA sobre la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión. Los resultados han demostrado que los inhibidores del SRAA generaron una reducción del 5% en la mortalidad por cualquier causa durante un período de seguimiento de 4 años, efecto hallado tanto en comparación con placebo como con otras drogas que disminuyen la PA.

No obstante, en un análisis estratificado según la clase de droga se demostró que la reducción en la mortalidad por cualquier causa se debe casi completamente al efecto ejercido por los IECA (10% de reducción relativa en la mortalidad por cualquier causa), mientras que los ARA no mostraron un efecto significativo en este sentido. Estos hallazgos son relevantes para la práctica clínica, debido a que se basan en información derivada de ensayos clínicos aleatorizados bien diseñados y que comprenden una amplia población de pacientes con PA elevada.

La reducción de la mortalidad es el objetivo principal de la terapia antihipertensiva. Paradójicamente, el efecto de los inhibidores del SRAA sobre la mortalidad en pacientes con HTA no ha sido estudiado de manera sistemática. Los análisis previos llevados a cabo en distintas poblaciones, como es el caso de pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular, han demostrado una reducción en la mortalidad cardiovascular y en la mortalidad total que parece depender del efecto sobre la PA. Por lo tanto, la reducción significativa de la mortalidad cardiovascular asociada con los inhibidores del SRAA hallada en el presente estudio avala la información publicada previamente.

El presente metanálisis demostró que la reducción en la mortalidad por cualquier causa observada con el uso de inhibidores del SRAA en pacientes con hipertensión se debe casi exclusivamente al efecto de los IECA. La ausencia de efecto de los ARA sobre la mortalidad ya ha sido postulada previamente en otros estudios. Los diferentes mecanismos de acción de los IECA y los ARA, así como la reducción en la mortalidad coronaria independiente del efecto sobre la PA, que se observa con los IECA (y no así con los ARA o con otros fármacos antihipertensivos), podrían contribuir con este hallazgo.

Por otra parte, se debe tener en cuenta que la diferencia entre los IECA y los ARA, en relación con el efecto sobre la mortalidad cardiovascular, no fue estadísticamente significativa. Por lo tanto, los resultados de este metanálisis no motivan un cambio en las normas actuales de tratamiento que recomiendan que los ARA se utilicen en pacientes con hipertensión que no toleran los IECA.

Conclusión

De acuerdo con los autores, el presente metanálisis ha demostrado que los inhibidores del SRAA se asocian con una reducción relativa significativa del 5% en la mortalidad por cualquier causa en poblaciones con alta prevalencia de hipertensión. No obstante, esta reducción se debe casi exclusivamente al efecto de los IECA, que se asocian con una reducción relativa significativa del 10% en la mortalidad por cualquier causa (a diferencia de los ARA, que no mostraron una reducción significativa en dicha variable).

Dada la alta prevalencia de la HTA en la población general, el uso de IECA puede contribuir a salvar un importante número de vidas. Los resultados de este estudio brindaron un argumento convincente para mejorar el cumplimiento terapéutico de millones de personas alrededor del mundo que presentan HTA y sus consecuencias.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica