El síndrome compuesto por Fiebre Periódica Aftas Faringitis y Adenitis cervical (PFAPA), es una entidad clínica descripta en 1987. Habitualmente tiene su inicio antes de los 5 años de edad y tiene entre sus principales características su regularidad, similar a un reloj, provocando episodios recurrentes de fiebre alta de al menos 3 a 6 días.
El diagnóstico se basa en criterios clínicos, requiriendo la presencia de fiebre recurrente de inicio antes de los 5 años y al menos 1 de los 3 síntomas asociados, aftas, adenitis cervical o faringitis, en ausencia de infección de vías respiratorias y de neutropenia cíclica.
Se acepta que para establecer el diagnóstico de síndrome PFAPA es necesario descartar una serie de enfermedades (fiebres periódicas) causadas por mutación de genes involucrados en la regulación de la respuesta inflamatoria (fiebre periódica de causa monogénica), como la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF), síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS del inglés tumor necrosis factor
receptor - associated periodic síndrome), y la deficiencia de mevalonato quinasa (DMK). Estas enfermedades están incluidas en el grupo de enfermedades autoinflamatorias, también son responsables de episodios de fiebre recurrente y cuadros clínicos similares al síndrome PFAPA en niños.
En este sentido el síndrome PFAPA tiene criterios de muy baja especificidad. Los autores refieren que un número importante de niños con fiebre periódica de causa monogénica comparten criterios diagnósticos con síndrome PFAPA. En una experiencia previa citada por los autores, el 83% de los pacientes con DMK, el 57% de pacientes con TRAPS y el 8% de aquellos con FMF compartían criterios con síndrome PFAPA, demostrando que los criterios clínicos para diferenciar tales enfermedades son poco específicos. Teniendo en cuenta que, en niños el síndrome PFAPA es una de las causas más frecuente de fiebre recurrente, sería apropiado poder identificar pacientes con criterios clínicos propios de este síndrome para evitar estudios genéticos innecesarios en niños con bajas posibilidades de presentar fiebres periódicas monogénicas.
Este trabajo analiza las principales características de pacientes con criterios clínicos compatibles con síndrome PFAPA con y sin alteraciones genéticas. Además los autores evaluaron la capacidad diagnóstica del score de Gaslini para identificar pacientes con mayor riesgo de presentar una prueba genética positiva.
Material y método
Desde el año 2002 se estableció en Italia el Instituto Gaslini, en colaboración con el Hospital de Galliera, un laboratorio nacional para el diagnóstico de fiebres recurrentes de causa genética. Se analizaron por medio de Cromatografía líquida desnaturalizante de alto rendimiento y por evaluación de patrones anómalos de cromatografía de la secuenciación de ADN de la región extracelular (Exones 1 a 6) del receptor p55 de TNF del gen TNFRSF1A, los 10 exones que codifican el gen MVK (Exones 2-11), y los exones 2, 3, 5, y 10 del gen MEFV.
Se recolectó una historia clínica detallada de cada paciente, orientada a la frecuencia de la fiebre (nunca, a veces, o siempre), y las manifestaciones clínicas asociadas. Los criterios de inclusión para el análisis genético fueron: episodios de fiebre recurrente sin foco, excepto los casos de fiebre recurrente con neutropenia cíclica y otras inmunodeficiencias; comienzo de edad antes de los 18 años; intervalos libres de síntomas con buen estado general y reactantes de fase aguda negativos; y dos o más de los siguientes síntomas durante el episodio febril, adenitis cervical, esplenomegalia, dolor torácico, dolor abdominal, faringitis o aftas orales, o manifestaciones musculoesqueléticas.
Hasta julio de 2008 se recibieron para diagnóstico molecular 720 muestras consecutivas de pacientes con sospecha de síndrome autoinflamatorio. De las muestras recibidas se excluyeron 351 por al menos una de las siguientes razones: falta de criterios para fiebre periódica, información clínica incompleta, casos sospechosos de trastornos relacionados con cripoirina. Se obtuvo resultados moleculares para los 3 genes implicados en fiebre periódica (MEFV, TNFRSF1A y MVK) e información clínica completa de 369 pacientes.
Durante el período de 6 años, un total de 58 niños con historia de fiebre recurrentes presentó mutaciones relevantes en los genes examinados (29 para MVK, 21 para MEFV, y 8 correspondieron a mutaciones de TNFRSF1A). Además, se contó con información clínica completa sobre un adicional de 24 pacientes con mutaciones genéticas (11 para MKV, 4 para TRAPS, y 9 para FMF) proveniente de la colaboración de centros europeos.
Se aplicaron los criterios actuales para síndrome PFAPA a todos los pacientes, con mutaciones genéticas y sin ellas. Se consideró positivo para síndrome PFAPA si cumplía con edad de comienzo antes de los 5 años, 1 o más de las manifestaciones clínicas (adenitis cervical, faringitis eritematosa o exudativa, aftas orales) en todos los episodios febriles.
Se estableció el score diagnóstico de Gaslini sobre la base del análisis de 173 niños con fiebre periódica. A partir de una regresión logística se que incluyó como posibles predictores clínicos de mutación genética la edad de inicio, historia familiar, dolor torácico o abdominal, diarrea, y aftas orales. Posteriormente el score fue validado con un set de pacientes independiente. Este score fue diseñado para identificar pacientes con alto riesgo de presentar una prueba genética positiva. Las diferencias observadas en la frecuencia de los síntomas fueron calculadas por prueba de chi cuadrado o prueba de la U de Mann-Whitney según correspondiera.
Resultados
Diferencias en la presentación clínica de pacientes que cumplieron los criterios para síndrome PFAPA con y sin mutación genética
Entre los 369 pacientes italianos evaluados para la mutación en los 3 genes, 199 cumplieron los criterios para síndrome de PFAPA. De ellos, 130 fueron negativos para mutación en los 3 genes (Grupo A: con criterios para síndrome PFAPA y pruebas genéticas negativas); 32 presentaron fiebre periódica hereditaria, 22 con DMK, 3 con TRAPS, y 7 con FMF (Grupo B con criterios para síndrome PFAPA y pruebas genéticas positivas), por último, 37 de los 199 presentaron genotipos de baja penetrancia o incompleta (Grupo C con criterios de síndrome PFAPA y genéticamente indeterminados). De los 24 pacientes incluidos de otros centros europeos, 11 presentaron DMK y fenotipo para síndrome PFAPA, incluidos por tanto en el Grupo B.
En cuanto a la prevalencia de las principales variables, aproximadamente el 14% de los niños con síndrome PFAPA tenían antecedentes familiares positivos, esto fue similar a lo observado en DMK y FMF (trastornos autonómicos recesivos). Si bien, hasta la fecha no ha sido propuesta ninguna base genética para el síndrome PFAPA, parece razonable que este no corresponda a una entidad homogénea pudiéndose incluir como enfermedad genética no caracterizada.
En casi el 60% de los casos con síndrome PFAPA y pruebas genéticas negativas se observaron episodios recurrentes con una regularidad horaria o cronometrada (clockwork regularity), una proporción similar se encontró en los pacientes con DMK y con FMF que cumplían con los criterios clínicos de PFAPA. Por lo tanto, la regularidad de los episodios no permitiría distinguir del síndrome PFAPA.
Las características cardinales del síndrome PFAPA como aftas orales y las adenitis cervicales también se observaron con la misma frecuencia en los pacientes con DMK y FMF. Tampoco se encontraron diferencias significativas en la duración de la fiebre. El comienzo de la enfermedad fue más temprano en los pacientes con pruebas genéticas positivas (promedio: 13,7 meses) comparados con los que tuvieron pruebas negativas (promedio: 18,1 meses) y más aún con aquellos con pruebas genéticas indeterminadas (promedio: 22,9 meses), correspondiendo a una diferencia de variancia significativa p = 0,02.
En cuanto a los síntomas clínicos acompañantes se observó mayor frecuencia de dolor abdominal y diarrea (p < 0,001), de vómitos (p = 0,006) y rash cutáneos y artralgias (p = 0,01) en los pacientes con pruebas genéticas positivas. Los pacientes con síndrome PFAPA y pruebas genéticas negativas tuvieron mayor incidencia faringitis exudativa (p = 0,01).
Capacidad del score diagnóstico de Gaslini en pacientes con síndrome PFAPA
Como fue mencionado, el score de Gaslini se estableció sobre el análisis estadístico de formas clínicas de pacientes con fiebre periódica. El objetivo del presente estudio fue probar la capacidad del score para identificar pacientes cono y sin pruebas genéticas positivas en un set independiente de pacientes con criterios para síndrome PFAPA.
La capacidad del score fue calculada para 95 pacientes en forma consecutiva que cumplieron con los criterios para PFAPA, de los cuales 65 pacientes pertenecían al grupo A, 22 pacientes pertenecían al grupo B y 8 pertenecían al grupo C. El score diagnóstico identificó correctamente 20 de 22 pacientes con PFAPA que presentaron pruebas genéticas positivas (sensibilidad: 91%, especificidad: 59%).
Discusión
Se presenta un estudio de caso-control con comparación de las características clínicas de pacientes con pruebas genéticas positivas y de pacientes con pruebas genéticas negativas que cumplieron criterios clínicos para síndrome PFAPA. Además, se demostró la alta sensibilidad del score diagnóstico de Gaslini para la identificar pacientes con un síndrome PFAPA con pruebas genéticas positivas asociadas a fiebres periódicas. En 1987 Marshall y colaboradores describieron un grupo de 12 niños con fiebre periódica y síntomas cardinales (faringitis eritematosa o exudativa, aftas orales, ganglios cervicales palpables), en ausencia de signos de infección, inmunodeficiencia o trastornos oncológicos. Las pruebas de laboratorio habituales en los períodos entre las crisis son normales. Además el crecimiento y desarrollo habitualmente es normal. Posteriormente, en 1989 fue propuesto como entidad diagnóstica. Posterior a la descripción inicial fueron publicados trabajos con diferentes aspectos del síndrome, incluyendo la incidencia de otras manifestaciones clínicas.
La identificación de defectos moleculares asociados con fiebres periódicas monogénicas desde el año 1997 y el uso común de técnicas genéticas para su búsqueda pusieron de manifiesto una mayor frecuencia de estas enfermedades respecto de lo esperado. De hecho, en países occidentales, la tasa de identificación de trastornos genéticos en pacientes con fiebre recurrente es del 10% al 20% en comparación al estudio presentado que fue del 52%. Entre los pacientes con pruebas genéticas positivas la mayor proporción correspondió a DMK (33 de 40 niños), seguidos de FMF (7 de 30 niños) y por último TRAPS (3 de 12). Esto pone de manifiesto la necesidad de reconocer aquellos pacientes con clínica compatible con síndrome PFAPA que presentan mayor riesgo de un defecto genético para fiebre periódica monogénica. Este último grupo de pacientes precisan un tratamiento diferente y además, conllevan un peor pronóstico en comparación con el síndrome PFAPA.
Los autores sostienen que los resultados muestran que los criterios clínicos por si solos no permiten diferenciar cuales pacientes tendrán una prueba genética positiva. En este sentido, para evitar pruebas genéticas innecesarias sería útil disponer de parámetros clínicos que identifiquen pacienten con mayor riesgo de presentar pruebas positivas.
Este estudio mostró que algunas manifestaciones clínicas consideradas “características” de síndrome PFAPA (fiebre recurrente con una periodicidad exacta, aftas orales, aumento de ganglios cervicales) también están presentes en el DMK y en la FMF. Esto provoca que, a partir de las manifestaciones clínicas, no pueda distinguirse cuales pacientes tienen una prueba genética positiva para las formas de fiebre periódica monogénicas.
Basados en estas consideraciones, los autores probaron la capacidad diagnóstica del score de Gaslini para identificar pacientes con síndrome PFAPA con mayor riesgo de presentar pruebas genéticas positivas para fiebres periódicas monogénicas. En la muestra estudiada el score discriminó correctamente los pacientes con pruebas genéticas positivas de aquellos con pruebas negativas, se identificaron 20 de 22 pacientes con criterios clínicos para síndrome PFAPA que tenían pruebas genéticas positivas.
Conclusiones
Se propone el uso de score diagnóstico de Gaslini para todos los pacientes con criterios clínicos de síndrome PFAPA. En pacientes con bajo riesgo de presentar pruebas genéticas positivas para fiebres periódicas monogénicas podrían ser manejados sin la necesidad de un estudio genético. Por el contrario, los pacientes con alto riesgo debería ser estudiados para los trastornos genéticos más probables teniendo en cuenta su presentación clínica (ejemplo: FMF en pacientes de origen judío turco árabe o armenio). En caso de tener las pruebas genéticas negativas los pacientes deberán ser clasificados como con síndrome PFAPA.
Se necesitan nuevos estudios de validación del score estudiado para establecer su capacidad diagnóstica en diferentes grupos etnicos.
Comentario
La Cromatografía líquida desnaturalizante es un método de cromatografía líquida de alto rendimiento, en el cual se separan fragmentos de ADN según su tamaño o según la presencia de heteroduplex(cadenas de ADN reasociadas) durante su tránsito por un gradiente de una columna. Puede detectar diferencias de secuencia en un solo par de bases, así como inserciones y deleciones. También sirve para la evaluación de clones para identificar fragmentos candidatos para secuenciación.
♦Traducción objetiva y comentario: Fernando Torres
