Introducción y objetivos
La evaluación de la utilidad de los fármacos en la práctica clínica implica el conocimiento de su eficacia y efectividad. El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la situación actual vinculada con la investigación de la eficacia y la efectividad de los antidepresivos.
Eficacia
La Food and Drug Administration (FDA) mantiene un caudal importante de información actualizada correspondiente a estudios aleatorizados y controlados sobre la eficacia de los fármacos a fin de evaluar nuevas aplicaciones terapéuticas. Dicha información incluye los parámetros preespecificados de evaluación, entre otros datos vinculados a los estudios originales. Se llevó a cabo un metanálisis de los estudios realizados entre 2001 y 2002 sobre la eficacia de los nuevos fármacos aprobados por la FDA y la publicación de dichos estudios luego de 5 años. Como resultado se observó un sesgo significativo de publicación que determinaba una exageración de la eficacia aparente de los fármacos y la afectación de la validez de los metanálisis efectuados sobre la base de los estudios publicados.
Para evitar los efectos del sesgo de publicación, en diferentes metanálisis sobre el tratamiento con antidepresivos se empleó la información almacenada por la FDA. Según lo informado en un metanálisis de 74 estudios sobre 12 antidepresivos efectuado en 2008, los estudios con resultados positivos tuvieron 16 veces más probabilidades de ser publicados en comparación con los estudios con resultados negativos. Además, los resultados negativos vinculados con la aplicación de los parámetros principales de eficacia no se publicaron. En cambio, se destacaron los resultados positivos obtenidos mediante parámetros secundarios de eficacia. También se observó una diferencia entre la información registrada por la FDA y la información publicada en términos de magnitud de efecto que indicó un aumento del 32% de la eficacia aparente de los antidepresivos.
Los hallazgos mencionados coinciden con lo observado en otros metanálisis donde se halló que la mayoría de los estudios no arrojaron diferencias significativas entre el tratamiento con antidepresivos o placebo al considerar el resultado de la 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD). También se observó la ausencia de ventajas ante el empleo de dosis elevadas de antidepresivos en cuanto a la respuesta y la disminución de esta a los antidepresivos o al placebo a medida que transcurrió el tiempo. De hecho, se sugirió que el efecto de los antidepresivos disminuye más rápidamente en comparación con el efecto del placebo. Kirsch y colaboradores analizaron los resultados de 35 estudios sobre la utilización de antidepresivos de nueva generación. De acuerdo con lo hallado, no existe una diferencia clínicamente significativa entre el tratamiento antidepresivo y la administración de placebo en función de la gravedad de la depresión a excepción de la depresión más grave. De todos modos, dicha diferencia se habría vinculado al nivel bajo de respuesta al placebo en los pacientes con depresión grave.
Según lo informado en un metanálisis de 40 estudios sobre el empleo de paroxetina efectuado en 2008, no existen diferencias entre el empleo del fármaco y el placebo al considerar la finalización temprana del estudio debida a cualquier motivo. No obstante, la paroxetina fue superior en la probabilidad de disminución de los síntomas depresivos, aunque las diferencias entre ambos grupos desaparecieron al tener en cuenta los efectos adversos de ambos tratamientos. Este hallazgo coincide con lo informado por otros autores. Es posible que los efectos adversos favorezcan el efecto placebo de los antidepresivos, ya que ponen de manifiesto la actividad del fármaco y aumentan la expectativa de mejoría. Es importante tener una actitud crítica ante el cambio de un parámetro principal de eficacia preespecificado por otro, ya que en general esto se asocia con la exageración de los resultados positivos. Otro aspecto para tener en cuenta es la inclusión de pacientes con cuadros depresivos muy graves o la aplicación de criterios de exclusión que afectan los resultados de los estudios. Según Walsh y colaboradores, la respuesta al tratamiento con antidepresivos o placebo aumentó con el tiempo. Este hallazgo se debería a la disminución de la gravedad de la depresión de las poblaciones evaluadas o a la exclusión de pacientes con comorbilidades. Por lo tanto, la obtención de conclusiones fidedignas sobre la eficacia de los antidepresivos aplicables a la práctica clínica habitual es dificultosa.
Efectividad: estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression
El estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) se diseñó con el fin de obtener resultados representativos de la población de pacientes con trastorno depresivo mayor. El objetivo fue elaborar recomendaciones para el tratamiento de los pacientes que no responden adecuadamente a la administración inicial de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). Participaron 4 041 pacientes con comorbilidades médicas o psiquiátricas o sin ellas, y un grupo de control. El criterio principal de evaluación fue la remisión del cuadro depresivo. Los pacientes fueron controlados durante 12 meses para evaluar el efecto del tratamiento antidepresivo. El protocolo de tratamiento incluyó la aplicación de estrategias de última generación durante la fase aguda para alcanzar y mantener la remisión y evitar las recaídas. El período de seguimiento permitió evaluar la utilidad de la continuidad del tratamiento una vez alcanzada la remisión, en coincidencia con lo recomendado por la American Psychiatric Association (APA). Los autores del estudio indicaron que dada la escasez de información controlada, los resultados son importantes para la salud pública y la comunidad científica y resultan representativos de la práctica clínica habitual.
El parámetro preespecificado de eficacia del STAR*D fue la HRSD. En cambio, el Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician-Rated (IDS-C30) fue el parámetro secundario preespecificado destinado a identificar la respuesta y la remisión. No obstante, la cantidad elevada de pacientes que abandonaron el estudio disminuyó la utilidad de dichos parámetros. Esto determinó el reemplazo del IDS-C30 por el Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (QIDS-SR), una herramienta con buen nivel de correlación con la HRSD. Además, los pacientes completaron cuestionarios vinculados a los efectos adversos y el cumplimiento terapéutico y se aplicó la Clinical Global Impression Improvement Scale. La modificación mencionada no cambió los resultados del estudio. No obstante, podría haber derivado en una exageración de los índices de respuesta y remisión.
Inicialmente, los autores del estudio STAR*D consideraron que los participantes debían presentar un trastorno depresivo mayor sin síntomas psicóticos de gravedad moderada. No obstante, en las etapas posteriores del estudio se incluyeron pacientes con puntajes inferiores o que no habían sido evaluados mediante la HRSD al inicio del estudio. Esto determinó una disminución del puntaje promedio inicial de la HRSD. Se recalcularon los índices de remisión asociados con el primer intento terapéutico y esto derivó en un aumento del índice de remisión de 32.8% a 36.8%. También debe considerarse que el agregado de pacientes produjo una modificación del índice de recaídas durante el seguimiento, dado que la gravedad sintomática es un predictor de dicho índice. Además, a la hora de calcular el índice de remisión no se consideraron los pacientes que abandonaron el estudio. Esto generó resultados que no coinciden con la práctica clínica habitual. Mientras que los índices de remisión disminuyeron de 25.4% a 10.1% durante las diferentes etapas de estudio, los índices de abandono aumentaron de 26.6% a 60.1%.
La duración de la remisión es una de las cuestiones más importantes respecto del tratamiento antidepresivo. En este sentido, el estudio STAR*D permitió apreciar la evolución de los pacientes durante 1 año de seguimiento. El protocolo de estudio incluyó la recomendación de continuidad del mismo tratamiento que resultó efectivo en forma aguda, en coincidencia con lo sugerido por la APA. No obstante, se permitió a los profesionales efectuar las modificaciones necesarias a fin de maximizar la probabilidad de remisión. En el estudio STAR*D se procuró retener a los pacientes y obtener información vinculada al seguimiento a largo plazo. Con dicho fin se aplicó el QIDS-SR, cuyo puntaje permitió apreciar el índice de recaídas junto con la cantidad de pacientes que solicitaron atención durante el año de seguimiento. Esto determinó una subestimación de dicho índice, ya que no se consideraron los pacientes que abandonaron el estudio y nunca se comunicaron con el sistema de atención ni aquellos que obtuvieron puntajes correspondientes a una recaída luego de efectuar esa comunicación. El índice de recaídas entre los pacientes que habían alcanzado la remisión durante el tratamiento agudo y se comunicaron al menos 1 vez con el sistema de atención fue 37.4%. Dicho índice fue 64.4% para aquellos que iniciaron el seguimiento en ausencia de remisión. Los índices de recaídas fueron superiores en los pacientes que iniciaron el período de seguimiento luego de recibir diferentes agentes y la remisión al inicio del seguimiento se asoció con un mejor pronóstico. De todos modos, los índices de recaída y abandono fueron elevados.
Discusión
El estudio STAR*D permitió evaluar la efectividad de los antidepresivos en el contexto habitual de atención. Los resultados obtenidos no fueron alentadores en comparación con lo informado en estudios anteriores. Sólo el 25% de los pacientes alcanzaron la remisión al recibir el primer tratamiento antidepresivo, que generalmente se correspondió con el empleo de citalopram. Además, el índice de abandono del tratamiento fue elevado y el éxito de los intentos terapéuticos subsiguientes disminuyó de manera progresiva. Si bien en cada intento terapéutico se procuró administrar dosis suficientes de medicación que permitieran maximizar la probabilidad de remisión y detectar a los pacientes con resistencia terapéutica, sólo 45.9% de los pacientes lograron la remisión. De hecho, en cada intento terapéutico el porcentaje de los que abandonaron el estudio fue mayor en comparación con el de los que alcanzaron la remisión. Además, 36.7% de los pacientes que presentaron remisión abandonaron el tratamiento dentro del mes y sólo 5.8% fueron evaluados hasta el final del estudio en ausencia de recaídas.
Según refieren los autores del presente estudio, los intentos terapéuticos fallidos no sólo afectaron la evolución de los pacientes en cuanto a la remisión sino que disminuyeron la probabilidad de remisión posterior y aumentaron la probabilidad de intolerancia, recaídas y abandono terapéutico. Este hallazgo coincide con lo informado por otros autores. Un hallazgo importante del estudio STAR*D es la efectividad mínima de los antidepresivos en la práctica clínica habitual cuando se aplican las recomendaciones terapéuticas vigentes en caso de depresión resistente. La utilidad de dichas recomendaciones se vería sobreestimada por los sesgos de publicación que favorecen la eficacia de los antidepresivos. Es posible que los antidepresivos tengan una eficacia limitada en comparación con el placebo. Como ya se mencionó, la aparición de efectos adversos contribuye con la expectativa de los pacientes al percibir la actividad del fármaco.
Los resultados del STAR*D y del resto de los estudios evaluados ponen de manifiesto las dificultades vinculadas al alcance de la remisión sostenida en caso de depresión. Además, los resultados de los estudios de eficacia no son aplicables a la práctica clínica habitual debido a la selección de pacientes con características poco representativas de la población general con depresión. Puede afirmarse que la depresión mayor es una entidad grave, compleja y de difícil tratamiento. Una de las desventajas del estudio STAR*D es la ausencia de una relación médico-paciente adecuada que permita mejorar la evolución y los resultados terapéuticos. La clasificación de los pacientes depresivos como resistentes al tratamiento debería ser revaluada, ya que el motivo de la falta de respuesta podría vincularse al tratamiento y no al propio paciente. El estudio STAR*D permite concluir que es necesario evaluar otras modalidades terapéuticas que puedan resultar más efectivas que la administración de antidepresivos. Esto requerirá la creación de modelos alternativos de atención y la revaluación del papel de los antidepresivos respecto del tratamiento de los pacientes con depresión mayor.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica
