Introducción

La depresión en los pacientes con trastorno bipolar es frecuentemente crónica y recurrente, y se asocia a un riesgo elevado de suicidio. En pacientes con depresión unipolar está comprobado que el tratamiento con antidepresivos (AD) durante períodos prolongados evita las recaídas; por el contrario, el tratamiento crónico con AD en pacientes con trastorno bipolar se asocia con la aparición de recaídas maníacas, ciclado rápido y estados mixtos. Las revisiones y las directrices de tratamiento para la depresión bipolar de los últimos diez años aconsejan el uso de estabilizadores del ánimo en lugar de AD como terapéutica de primera línea; sin embargo, los datos científicos disponibles no serían suficientes, por ejemplo, para recomendar el litio como AD, porque en ningún estudio se demostró una eficacia superior al placebo. Los AD se recomiendan sólo como agentes de segunda línea y siempre en conjunto con un estabilizador del ánimo para prevenir el viraje a la manía.

El objetivo de la presente investigación fue evaluar los hallazgos de estudios controlados y aleatorizados sobre el uso de AD para el tratamiento a corto plazo de la depresión bipolar mediante la metodología elaborada por la Cochrane Collaboration.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática de todos los estudios aleatorizados y controlados que compararon el tratamiento con AD frente a placebo o a otra clase de agentes. Se incluyeron aquellos en los que participaron pacientes que estaban  cursando un episodio depresivo o mixto al momento de ingresar al estudio, con síntomas psicóticos o sin ellos, y que tenían el antecedente de al menos un episodio maníaco o hipomaníaco. Los criterios principales de valoración que se tuvieron en cuenta en este análisis fueron la respuesta terapéutica y las tasas de remisión de los síntomas, la inducción de episodios maníacos por los AD y la tasa global de abandono de los ensayos como medida de la aceptabilidad del tratamiento.

Los autores realizaron una búsqueda en el Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register e incorporaron también resultados obtenidos de  las bases de datos MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycLIT, PSYNDEX, LILACS y la Cochrane Library.

Resultados

Se consideraron 12 estudios en el análisis primario: 5 de ellos comparaban el uso de uno o más AD con el uso de placebo (N=779), 4 comparaban dos AD diferentes y 3 estudios comparaban el uso de un AD contra otro agente no AD. Los estudios duraron  entre 4 y 10 semanas. Los participantes eran adultos de hasta 70 años, con una mayoría de  mujeres (60%-70%). Nueve estudios informaron la puntuación obtenida en las Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) o la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) al finalizar el protocolo, pero solo algunos de ellos informaron los puntajes basales en dichas escalas.

Antidepresivos contra placebo

Cinco estudios permitieron realizar esta comparación. Alrededor del 75% de los pacientes recibían concomitantemente estabilizadores del ánimo o antipsicóticos atípicos. Un estudio reciente comparó tres grupos: uno que recibía olanzapina más fluoxetina (N=86), otro que recibía olanzapina únicamente (N=370) y un tercer grupo que recibía placebo (N=377). Dado que uno de los ensayos sólo informó la remisión de los síntomas, fue excluido  del análisis. De acuerdo con los resultados de los 4 estudios restantes, que totalizaban 662 sujetos, los pacientes tratados con AD tuvieron una mayor probabilidad de respuesta clínica al finalizar el período de tratamiento. El número necesario de enfermos  a tratar (NNT) con AD fue de 4.2.

El criterio de remisión clínica fue definido sólo en dos de los estudios, en un caso como una el puntaje obtenido en la HAM-D menor o igual a 7 y en el otro caso como un puntaje en la MADRS menor o igual a 12. Los 573 pacientes que abarcaron en conjunto los dos estudios recibían concomitantemente estabilizadores del ánimo o antipsicóticos atípicos. Se encontró que los individuos tratados con un AD tuvieron mayor tendencia a alcanzar la remisión del cuadro clínico que aquellos que no lo recibían. El NNT fue de 8.4.

No se hallaron datos que sustenten la existencia de un mayor riesgo de viraje a la manía. Sin embargo, hubo algunos pocos casos de episodios maníacos; más aún, esto podría haber limitado las diferencias halladas entre el tratamiento con AD contra el placebo. El riesgo de viraje a la manía fue de 3.8% en los tratados con AD y de 4.7% en el grupo placebo.

Por otro lado, la tasa de abandono de los estudios fue 32% en el grupo que recibía AD, 49% en el grupo placebo y 43% en total. Se observó que el abandono de los ensayos fue menor en los sujetos que recibían AD.

Antidepresivos tricíclicos contra otros antidepresivos

Esta comparación se realizó con los datos de 134 pacientes que recibían AD y que formaban parte de dos estudios que compararon el tratamiento con AD contra el placebo, sumados a los datos de 236 sujetos incluidos en 4 estudios con dos grupos tratados con AD, sin grupo control. El 54% de los participantes recibían, además, estabilizadores del ánimo.

Se encontró que los antidepresivos tricíclicos (ATC) fueron menos eficaces que otros AD, pero este resultado no fue estadísticamente significativo. Uno de los estudios comparó el tratamiento con imipramina con la terapéutica con paroxetina; no se hallaron diferencias en las tasas de remisión de los síntomas.

Dos de los estudios informaron que no se observaron virajes maníacos. Los ATC causaron más virajes a la manía que otros AD; la tasa de viraje con los ATC fue de 10% y de 3.2% con el resto de los AD.

La tasa de abandono de los estudios en el grupo tratado con ATC fue de 37%; en el resto de los grupos tomados en conjunto fue de 30%, y de 34% en el total. El tratamiento con ATC no causó más abandono que el resto de los AD. Al considerar los subgrupos, se encontró que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina podrían ser más eficaces que los ATC y que los inhibidores de la monoaminooxidasa causarían menos virajes maníacos que los ATC. De todos modos, señalan los autores, ninguna de estas diferencias alcanzó significación estadística.

Antidepresivos contra otros fármacos

Solo 3 estudios compararon el uso de AD con el de otros agentes. Uno de ellos comparó el tratamiento con dosis bajas de amitriptilina con la terapia con sulpirida e informó tasas de respuesta del 80% o mayores en ambos grupos. Otro de los estudios comparó la terapéutica con bupropión frente al uso de idazoxán; sólo 2 de 9 y 3 de 7 pacientes, respectivamente, respondieron al tratamiento.

Discusión

La presente búsqueda sistemática permitió la inclusión de 5 estudios no considerados en revisiones anteriores, destacan los expertos.

Los datos encontrados sustentan un efecto beneficioso de la terapia con AD contra el placebo en estudios de hasta 10 semanas de duración, y a la vez demuestran que los AD convencionales son eficaces para el tratamiento de la depresión bipolar. La magnitud del efecto de los AD es comparable a la observada en la depresión unipolar, lo que indicaría que la eficacia de los AD es similar en la depresión bipolar y en la unipolar. Asimismo, las tasas de abandono en general fueron mayores en los grupos asignados a placebo que en los tratados con drogas activas; lo que probablemente se vincula con la baja eficacia del placebo.

Los especialistas agregan que las tasas de viraje maníaco fueron bajas, en contraposición a la creencia habitual de que el viraje a la manía es una complicación frecuente del tratamiento con AD. Sin embargo, estudios con seguimientos más prolongados y con monitoreo sistemático de los síntomas maníacos podrían modificar esta conclusión. De todas formas, las normas vigentes de terapéutica para la depresión bipolar señalan que el uso de AD debe ser a corto plazo.

Los autores destacan que no han podido encontrar diferencias en la respuesta terapéutica entre el tratamiento combinado con AD y estabilizadores del ánimo frente al empleo de AD como monoterapia.

Los datos disponibles no permiten definir que alguno de los AD sea más eficaz que los otros, indican los expertos. Sin embargo, la revisión efectuada tiende a corroborar los hallazgos de estudios previos no aleatorizados, que han sugerido un mayor riesgo de viraje maníaco en pacientes tratados con ATC. Los resultados del presente estudio indican que los ATC serían menos eficaces y causarían más frecuentemente virajes a la manía. Por lo antedicho, los autores suponen que no habría correlación entre la respuesta terapéutica a los AD y la aparición de un episodio maníaco.

Un solo estudio llevado a cabo en pacientes que recibían estabilizadores del ánimo comparó la adición de un AD contra la adición de un segundo estabilizador del ánimo. Los autores puntualizan que no pudieron obtenerse conclusiones firmes por el pequeño tamaño de la muestra y la ausencia de información sobre la respuesta clínica.

Conclusiones

Los autores analizaron las recomendaciones más recientes de la  American Psychiatric Association (APA) para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar en el contexto de los resultados de esta revisión. En primer lugar, señalan que no existe información suficiente para sostener el concepto de que se debe evitar el uso de AD en pacientes con depresión bipolar. Esto no concuerda con las recomendaciones vigentes que sugieren la utilización de litio o lamotrigina como agentes de primera línea. Los autores aconsejan como terapéutica de primera línea añadir un AD al tratamiento de los pacientes que reciben ya un estabilizador del ánimo.

Los datos disponibles no permiten concluir que los AD distintos de los ATC puedan ser utilizados como monoterapia, especialmente en la depresión bipolar tipo II, señalan los expertos. Las recomendaciones actuales de la APA sugieren que el uso de AD en la depresión bipolar II no se asocia frecuentemente con virajes maníacos y, por tanto, pueden ser añadidos a la terapia. La información proveniente de estudios controlados y aleatorizados no apoya ni contradice esa sugerencia. Por otro lado, los autores consideran que sería prudente utilizar inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la monoaminooxidasa en lugar de ATC o bupropión como tratamiento de elección. Esta afirmación difiere de las recomendaciones de la APA, que específicamente aconsejan el uso de paroxetina o bupropión.

En este estudio no se consideraron para el análisis los estudios naturalísticos u otros estudios no aleatorizados. Sin embargo, no se encontraron indicios de que los AD causen viraje a la manía o ciclado rápido.

Sobre la base de los datos actuales, los autores puntualizan que los casos de pacientes no tratados con AD y que permanecen con síntomas depresivos crónicos, situación muy frecuente en la práctica clínica cotidiana, son consecuencia del énfasis puesto sobre el uso de estabilizadores del ánimo como tratamiento de primera línea, a pesar de los escasos datos científicos que avalan esta práctica.