La esclerosis tuberosa (ET) es un desorden multisistémico autosómico dominante, que se caracteriza por la formación de hamartomas en múltiples sistemas orgánicos, más frecuentemente en cerebro, piel, riñones y ojos. La incidencia de ET se estima en 1/6000. La ET puede ser causada por mutaciones en cualquiera de 2 genes supresores de tumores, TSC1 o TSC2, aunque las mismas pueden no ser identificadas en aproximadamente el 15% de los casos. En más de dos tercios de los pacientes no hay historia parental de ET, lo que significa una alta tasa de mutación espontánea. El fenotipo es muy variable, incluso entre pacientes con mutaciones idénticas.

El diagnóstico de ET puede ser dificultoso porque no solo un síntoma está presente en todos los pacientes, y ninguno es absolutamente patognomónico. Actualmente, se utilizan los criterios clínicos definidos por la Conferencia para el Consenso de Esclerosis Tuberosa en 1998 (ver tabla 1). La ET definida se diagnostica cuando 2 criterios mayores o 1 mayor y 2 menores están presentes.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de Esclerosis Tuberosa

ET definida: 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 criterios menores. ET probable: 1 criterio mayor y 1 criterio menor. Sospecha de ET: 1 criterio mayor o 2 o más criterios menores.
a- Cuando la displasia cortical cerebral y las líneas de migración en la sustancia blanca cerebral
ocurren en conjunto, deberían ser consideradas como 1 más que como 2 características de ET.
b- Cuando la linfangioleiomiomatosis y los angiomiolipomas renales están presentes, otras características de ET deberían también estar presentes antes de asignar un diagnóstico definitivo.
c- Se sugiere confirmación histológica.
d- La confirmación radiográfica es suficiente.
Adaptado de Roach ES, Gómez MR, Northrup H. J Child Neurol. 1998; 13 (12):624-628.

Las manifestaciones neurológicas de la ET fueron descriptas por primera vez por D.M. Bourneville en 1880, y se asociaron más tarde con los signos clínicos por H. Vogt en 1908. Vogt describió lo que se conoce como la "tríada clásica" de síntomas de la ET: convulsiones, retraso mental, y adenomas sebáceos (angiofibromas). Sin embargo, los estudios han demostrado que la tríada se produce en sólo el 29% de los pacientes con ET, y el 6% carece de los 3 síntomas.

Algunas presentaciones de la ET, tales como los espasmos infantiles neonatales con máculas hipopigmentadas, son ampliamente reconocidas y con frecuencia conducen al diagnóstico. Sin embargo, algunas características de la ET son asintomáticas, tales como las lesiones óseas, mientras que otras aparecen, crecen, e involucionan en el tiempo, como los rabdomiomas cardíacos y los quistes renales, lo que reduce la probabilidad de detección y diagnóstico. Esto es particularmente importante en niños levemente afectados porque muchas de las características cerebrales y dermatológicas de la ET pueden no estar presentes o ser evidentes en la vida temprana. Muchos pacientes con ET no tienen diagnóstico hasta la edad adulta. No es raro que un padre sea diagnosticado sólo después del nacimiento de un niño  más severamente afectado.

Las manifestaciones de la ET, incluyendo convulsiones, tumor de células gigantes subependimario (TCGS), insuficiencia renal, y linfangioleiomiomatosis pueden contribuir a la morbimortalidad. Sin embargo, muchos de estos riesgos pueden ser minimizados mediante el diagnóstico precoz de ET, la vigilancia permanente y el tratamiento proactivo.

Los autores examinaron la edad al diagnóstico, los síntomas presentados, y los signos tempranos perdidos en 243 pacientes con ET. El objetivo fue dilucidar el papel del diagnóstico en la historia natural de la ET.

Pacientes y métodos

Se realizó una revisión de historias clínicas retrospectiva de 278 pacientes examinados en el Hospital de Niños de Boston entre enero de 1999 y enero de 2002, y en el Centro de Esclerosis Tuberosa Carol y James Herscot en el Hospital General de Massachussets entre enero 2002 y marzo de 2008.

Los pacientes reciben una evaluación clínica completa durante la visita inicial al Centro Herscot, a menos que los resultados de estudios recientes estuvieran disponibles. La evaluación clínica incluye imágenes cerebrales y abdominales, examen oftalmológico, ecocardiograma y electrocardiograma, y evaluación detallada de la piel.

Aproximadamente la mitad de los pacientes atendidos en el Centro Herscot son adultos, y no todos cumplen con los criterios clínicos para ET. Aunque este Centro es gestionado por un neurólogo pediátrico, los pacientes derivados con sospecha de ET pueden tener diferentes síntomas o signos de la enfermedad. Por lo tanto, los pacientes con ET que fueron atendidos en el Centro Herscot son representativos de todos los pacientes con ET. Los pacientes fueron excluidos del estudio si no hubieron datos disponibles de la edad el momento del diagnóstico o de los síntomas o signos presentes.

Se definió síntoma o signo presentado como el primer síntoma o signo que causara sospecha de ET y llevara al diagnóstico. Si había dos o más síntomas o signos presentes en forma simultánea, se consideraron todos. Los espasmos infantiles, la nueva aparición de convulsiones, y el antecedente de convulsiones, se diferenciaron como síntomas presentados por separado. Se definió antecedente de convulsiones como el inicio de las mismas al menos 6 meses antes del diagnóstico de ET. Se definieron como síntomas o signos tempranos perdidos a aquellos compatibles con ET que se documentaron en la historia clínica del paciente, pero que no llevaron a un diagnóstico inmediato. Los síntomas y signos presentados y los síntomas tempranos perdidos abarcaron tanto los criterios de diagnóstico para ET como otras características asociadas a la misma (antecedentes familiares de ET, retraso en el desarrollo, enfermedad renal poliquística, angiomiolipoma o carcinoma de células renales, e hiperplasia neumocítica micronodular multifocal) vistas en la población de pacientes de los autores.

Los datos se complementaron  con una entrevista telefónica a los pacientes y cuidadores entre junio a agosto de 2007. El análisis de mutación genética fue realizado por el Hospital General de Massachusetts y el Athena Diagnostics Inc (Worcester, MA).

Resultados

Se analizaron 243 historias clínicas que contenían información suficiente para su inclusión. Los síntomas y signos presentados variaron con la edad. Los pacientes fueron diagnosticados con ET en distintas etapas de la vida. La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varió desde el nacimiento hasta los 73 años. La edad promedio de diagnóstico fue de 7.5 años, y la mediana fue de 1 año. Los pacientes fueron más propensos a ser diagnosticados durante los primeros 6 meses de vida. Hubieron 197 (81%) pacientes diagnosticados antes de los 10 años. El diagnóstico durante la adolescencia y la edad adulta no fue infrecuente.

1. Genotipo
Del total, 199 (82%) pacientes se sometieron a un análisis genético mutacional, y estuvieron disponibles 198 resultados para su inclusión en el estudio. Los pacientes con una mutación TSC2 tuvieron diagnóstico, en promedio, nueve años antes que los portadores de mutaciones TSC1, y 11 años antes que aquellos sin mutaciones identificables. Los síntomas y signos presentados variaron por el genotipo.

2. Presentación de síntomas

a. Prenatal: 0 a 1 semana
De 22 pacientes (9%) diagnosticados durante la primera semana de vida, 17 mostraron signos de ET in útero, pero ninguno cumplió con los criterios para el diagnóstico hasta después del parto. Los pacientes diagnosticados durante la primera semana de vida fueron más tendientes a presentar uno o más rabdomiomas cardiacos, la mayoría de los cuales fueron asintomáticos. Hubo 16 que tuvieron rabdomiomas cardíacos detectados por primera vez mediante una ecografía prenatal entre las 17 y las 33 semanas; dos se observaron en el contexto de una arritmia fetal. Las imágenes prenatales revelaron un TCGS en 1 paciente, y tuberomas corticales en otro con antecedentes familiares conocidos de ET.

Cinco niños parecían normales durante la gestación, pero se presentaron con síntomas de ET poco después del nacimiento. Uno se presentó con convulsiones en las primeras horas de vida. Tres presentaron síntomas asociados con rabdomiomas cardíacos dentro de los 3 días. Uno de ellos fue asintomático, pero se sometió a una evaluación diagnóstica al nacer debido a los antecedentes familiares de ET.

b. Lactancia temprana: 1 semana a 6 meses
Hubo 69 pacientes (28%) diagnosticados dentro de los primeros 6 meses de vida, la mayoría de los cuales presentaron un nuevo inicio de convulsiones o espasmos infantiles. Un paciente tuvo un inicio parcial de crisis convulsivas antes del comienzo de los espasmos infantiles. Varios pacientes se sometieron a evaluación diagnóstica debido a sus antecedentes familiares de ET.

La presencia de rabdomiomas cardíacos y de máculas hipopigmentadas también condujo al diagnóstico. Las presentaciones más inusuales incluyeron casos de enfermedad renal poliquística, fibromas gingivales, y hamartoma retinal sintomático. Se detectaron tuberomas corticales y nódulos subependimarios en una niña de 4 meses de edad, después que sus padres observaran alteraciones en el hemicuerpo izquierdo.

c. Lactancia tardía: 6 meses a 1 año
Hubo 32 pacientes (13%) diagnosticados en los segundos 6 meses de vida. Los síntomas y signos más frecuentemente presentados incluyeron el inicio de convulsiones, espasmos infantiles, y máculas hipopigmentadas. Dos se presentaron con inicio parcial de crisis convulsivas y espasmos infantiles y otros dos con nueva aparición de convulsiones y máculas hipopigmentadas. Uno se presentó con antecedentes familiares de ET, máculas hipopigmentadas, e inicio de convulsiones.

Los casos con síntomas y signos tempranos perdidos incluyeron 3 con sospecha de retraso en el desarrollo, 2 con máculas hipopigmentadas, 3 con antecedentes de espasmos infantiles y 1 con convulsiones que se notaron en la evaluación retrospectiva. En 2 casos de espasmos infantiles y en 3 casos de convulsiones, el diagnóstico de ET se retrasó por motivos no documentados. En otro caso de aparición de espasmos infantiles a los 3 meses de edad, los mismos fueron inicialmente considerados como parte del comportamiento o relacionados con la leche de fórmula. La ET no fue diagnosticada hasta la edad de 9 meses a partir de las máculas hipopigmentadas y las calcificaciones vistas en la resonancia magnética de cerebro. Un niño fue tratado farmacológicamente por hipertensión durante el periodo neonatal antes de que los quistes renales fueran detectados a la edad de 5 meses.

d. Primera Infancia: 1 a 5 años
Hubo 51 pacientes (21%) diagnosticados en la primera infancia. La  aparición de crisis convulsivas fue el síntoma de presentación más frecuente, lo que llevó al diagnóstico en 27 casos, incluyendo uno en el que las convulsiones fueron observadas durante un estudio de sueño por terrores nocturnos. El antecedente de convulsiones llevó al diagnóstico en 12 niños, incluyendo uno con historia de espasmos infantiles y e inicio parcial de convulsiones. Las características dermatológicas también fueron signos de presentación comunes.

En 7 niños, el retraso en el desarrollo fue observado por los padres o los médicos antes del diagnóstico de ET. En 4 niños se observaron previamente rabdomiomas cardíacos. En 3, los rabdomiomas se observaron prenatalmente o al nacer, pero los niños inicialmente no cumplían con suficientes criterios para el diagnóstico. En el cuarto, el rabdomioma cardíaco fue observado en una radiografía de tórax a la edad de 2 años en el contexto de una infección respiratoria, pero es poco claro por qué el diagnóstico de ET se retrasó durante otros 2.5 años.

e. Infancia tardía: 6 a 10 años

Hubo 23 pacientes (10%) diagnosticados en la infancia tardía, la mayoría presentando nuevas convulsiones, antecedente de convulsiones, historia familiar de ET, o máculas hipopigmentadas. No fue infrecuente que los pacientes se presentaran con angiofibromas. Un niño fue diagnosticado con ET después de presentar un estrabismo causado por un TCGS extendido. En otro se llegó al diagnóstico a través de un hamartoma de la retina asintomático, observado en un examen oftalmológico de rutina.

Los casos con síntomas o signos tempranos perdidos incluyeron 6 pacientes con retraso del desarrollo y uno con espasmos infantiles. Un niño con retraso del desarrollo fue diagnosticado con parálisis cerebral hasta la aparición de las características dermatológicas a la edad de 8 años.

f. Adolescencia: 11 a 20 años

Hubo 16 pacientes (7%) diagnosticados en la adolescencia. Los síntomas y signos presentados más frecuentemente fueron la nueva aparición de convulsiones y angiofibromas. En un caso, las primeras convulsiones fueron observadas en el contexto de una internación psiquiátrica. En 3 pacientes, las manifestaciones neurológicas de la ET se observaron en la RMN durante la evaluación de otros síntomas neurológicos: cefaleas, hemiparesia y aumento de la presión intracraneana.

Los síntomas y signos tempranos perdidos no fueron infrecuentes en este grupo de edad. Un paciente tuvo convulsiones hasta los 5 años de edad y no fue diagnosticado para ET hasta que resurgió la epilepsia a la edad de 17 años. En otro, los tuberomas corticales y los nódulos subependimarios se observaron en la RMN en el contexto del estudio de convulsiones, pero fue no evaluado para ET hasta que su madre fue diagnosticada cinco años después. Dos pacientes tenían antecedentes de migrañas antes del diagnóstico.

g. Edad adulta: mayores de 21 años

Hubo 30 pacientes (12%) diagnosticados en la edad adulta. Ellos fueron los más tendientes a presentarse para la evaluación diagnóstica, debido a nuevos diagnósticos de miembros de la familia, o por antecedentes familiares conocidos de ET.

Sólo 7 adultos fueron diagnosticados en la primera presentación de síntomas o signos de ET. Los otros 23 tenían síntomas o signos  años antes de ser diagnosticados. Cuatro tenían historia familiar de ET conocida o sospechada. Ocho habían recibido tratamiento previo por síntomas dermatológicos y/o renales. Tres tenían imágenes de RMN que revelaron manifestaciones neurológicas compatibles con ET durante la evaluación para otros síntomas. De los 23 pacientes con síntomas o signos tempranos perdidos, sólo 5 reportaron que  la posibilidad de padecer ET había sido mencionada por un médico.

De estos pacientes, 11 tenían historia de convulsiones, incluyendo uno con espasmos infantiles y convulsiones, pero estos antecedentes plantearon la sospecha de ET en sólo 2. En un paciente con antecedentes de convulsiones en la primera infancia  se diagnosticó ET después de que resurgieran las convulsiones a la edad de 21 años. Tres sin convulsiones anteriores fueron diagnosticados cuando se produjo el inicio de las crisis en la edad adulta. El inicio de convulsiones observado más tardiamente fue en una mujer de 45 años de edad sin ningún otro síntoma o manifestaciones cutáneas.

Síntomas o signos tempranos perdidos

Hubo 95 pacientes (39%) en los que manifestaciones de ET reportadas en forma temprana, no llevaron al diagnóstico. De estos, 24 tenían dos o más síntomas o signos.

Las convulsiones (incluyendo inicio del cuadro, historia de convulsiones y espasmos infantiles) fueron el síntoma temprano de ET más frecuentemente perdido, y se observaron en 46 (19%) pacientes. En estos casos, las convulsiones fueron tratadas durante períodos de tiempo que fueron desde las 6 semanas a 36 años antes del diagnóstico de ET.

Los espasmos infantiles precedieron al diagnóstico de ET en 15 (6%) casos. En 9, los espasmos fueron diagnosticados desde el inicio. En uno, los espasmos no fueron reconocidos hasta los 4 meses después del inicio. En 5 pacientes, los espasmos no fueron inicialmente diagnosticados, pero se caracterizaron como tales en forma retrospectiva años más tarde.

Las características dermatológicas no dieron lugar al diagnóstico de ET en 22 (9%) pacientes y se presentaron frecuentemente con otros signos de la enfermedad. Se había observado un retraso en el desarrollo en 16 de estos pacientes, uno de los cuales fue diagnosticado con parálisis cerebral hasta la aparición de angiofibromas en la infancia tardía. Otros signos tempranos perdidos incluyeron rabdomiomas cardíacos, angiomiolipoma renal, antecedentes familiares de ET, TCGS, e hiperplasia neumocítica micronodular multifocal.

Discusión

Los pacientes testeados genéticamente con una mutación TSC2 fueron diagnosticados, en promedio, 9 años antes que los pacientes con una mutación TSC1 y 11 años antes que aquellos sin una mutación identificada (MNI). El diagnóstico temprano de los pacientes con una mutación TSC2 puede haber sido consecuencia del fenotipo asociado, que en general incluye un mayor número y una mayor gravedad de los síntomas que los fenotipos asociados con una mutación TSC1 y con MNI.

Los pacientes con una mutación TSC2 fueron más tendientes a presentar espasmos infantiles, retraso del desarrollo, o angiofibromas que los pacientes con una mutación TSC1 o NMI. Los pacientes con una mutación TSC1 fueron más tendientes a presentar una historia familiar de ET o máculas hipopigmentadas que los pacientes con una mutación TSC2 o MNI, y menos tendientes a presentar rabdomiomas cardíacos. Los pacientes con MNI tuvieron más probabilidades de presentar angiomiolipomas renales que aquellos con mutaciones identificadas. El único caso con linfangioleiomiomatosis fue un paciente con MNI.

Las mutaciones causantes de enfermedades han sido identificadas en pacientes con ET antes de la aparición de los síntomas. Los criterios diagnósticos de ET deberían ser revisados para incluir mutaciones causantes de la enfermedad. Las pruebas genéticas pueden facilitar el diagnóstico temprano, especialmente en pacientes con antecedentes familiares de ET. Sin embargo, debido a que las mutaciones no pueden ser identificadas en aproximadamente en el 15% de los casos de ET, la falta de identificación de la mutación no debe impedir la investigación adicional para ET. Los pacientes con MNI pueden ser más tendientes a tener  ciertos síntomas, como la linfangioleiomiomatosis, y requieren un seguimiento cuidadoso.

Un estudio previo de 73 pacientes con ET demostró que el 25% no fueron diagnosticados después de la primera aparición de síntomas. En este estudio, 95 registros (39%) reportaron síntomas o signos tempranos que no fueron considerados. Las convulsiones fueron el síntoma más comúnmente perdido, y se observaron en el 19% de los pacientes.

Aunque las convulsiones fueron los síntomas perdidos más frecuentes, las convulsiones (distintas a los espasmos infantiles) también fueron el síntoma de presentación más frecuente (47%). Este resultado es ligeramente inferior al de un estudio previo, pero los autores no diferenciaron entre convulsiones y espasmos infantiles. Ambos estudios sugieren que las crisis convulsivas son los síntomas de presentación más comunes en la ET. Los pacientes con ET tienen un riesgo de convulsiones de por vida  del 84%, que por lo general comienzan temprano en la vida y pueden cambiar la semiología con la edad. Las convulsiones prenatales y el inicio de la epilepsia en la adolescencia y en la edad adulta han sido reportadas en la ET. En este estudio, las convulsiones prenatales se produjeron en 1 paciente. Convulsiones emergentes nuevas se produjeron en pacientes con edades incluso de 45 años. Los pacientes con ET y convulsiones refractarias tienen un mayor riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo, y el tratamiento precoz y efectivo de las crisis pueden mejorar el pronóstico.

Los espasmos infantiles son un frecuente síntoma de presentación de la ET, y el 13% de los pacientes en este estudio fueron diagnosticados debido a su aparición. Los espasmos infantiles son crisis mioclónicas generalizadas caracterizadas por hipsarritmia en el EEG. Se observan en un tercio a dos tercios de los niños con ET. En algunas series, el 20% a 25% de los casos de espasmos infantiles se asocian con ET.  Los espasmos infantiles pueden preceder, seguir, o coexistir con otras tipos de convulsiones, y a menudo comienzan entre los 4 y 6 meses de edad.19 El caso más precoz de espasmos infantiles en este estudio se diagnosticó a la edad de 2 meses, pero los padres reportaron el inicio a las pocas semanas después del nacimiento. El inicio más tardío fue a los 10 meses. Los espasmos infantiles son un factor de riesgo para un pobre desarrollo cognitivo en la ET. La inmediata identificación y su tratamiento son necesarios para reducir la frecuencia de las crisis y el riesgo de deterioro cognitivo.

Los rabdomiomas cardíacos estuvieron presentes en el 12% de todos los pacientes, y en el 30% fueron diagnosticados antes de los 6 meses de edad. Los rabdomiomas cardíacos prenatales son con frecuencia la primera manifestación detectable de ET, y se encontraron en todos los pacientes diagnosticados durante la primera semana de vida. Los 3 pacientes que presentaron rabdomiomas (ya sea antes de nacer o al nacer), pero que no cumplían inicialmente criterios de diagnóstico demuestran la importancia de la vigilancia continua en los niños con sospecha de ET. Un completo plan de atención puede abordar la posible aparición de complicaciones más graves, tales como convulsiones.

Las características dermatológicas de la ET pueden ser fácilmente reconocibles, y están presentes en el 96% de los pacientes. En este estudio, las características dermatológicas fueron signos de presentación comunes, pero también se perdieron como signos en el 9% de los pacientes. La presentación de las características dermatológicas es edad dependiente. Las máculas hipopigmentadas, que pueden servir como primera evidencia de  ET, fueron un signo de presentación común en lactantes y niños pequeños. Los angiofibromas y los fibromas periungueales fueron más tendientes a permitir el diagnóstico en la adolescencia y en la edad adulta. Los angiofibromas típicamente no suelen aparecer antes de la edad de 3 o 4 años, pero pueden crecer rápidamente durante la pubertad.

La historia familiar de ET juega a menudo un papel en el diagnóstico de los pacientes. Sin embargo, debido a que aproximadamente dos tercios de los casos de ET surgen espontáneamente, un historial familiar negativo no debería condicionar la investigación adicional para ET.

Se recomienda que los pacientes con epilepsia, retraso en el desarrollo, o trastornos del aprendizaje sean investigados para ET, en ausencia otra etiología conocida debido a la gran cantidad de pacientes con ET que se presentan con estos síntomas. Los resultados de los autores apoyan esta recomendación.

Este estudio está limitado porque los datos se han recogido retrospectivamente; por lo tanto, alguna información puede ser incompleta. Los resultados de los autores sobre los síntomas o signos tempranos perdidos de ET pueden representar una subestimación, porque los síntomas o signos tempranos pueden no estar bien documentados.

Conclusiones

No es infrecuente que los pacientes con ET tengan síntomas o signos que no permitan llegar a un diagnóstico inmediato. En algunos casos, el diagnóstico se retrasa por períodos prolongados de tiempo. Los síntomas y signos de ET pueden ser diagnosticados de forma incorrecta, o llevar a un diagnóstico incorrecto de otro trastorno o enfermedad. Los médicos, incluyendo neurólogos, dermatólogos, nefrólogos, y cardiólogos de niños y adultos, deben ser conscientes de los potenciales síntomas y signos de presentación de ET. El diagnóstico temprano es importante para la evaluación clínica y radiológica, el continuo control de los síntomas, la planificación familiar, el asesoramiento genético, y la reducción de la morbimortalidad.

Ensayos clínicos en curso sobre la droga rapamicina han demostrado eficacia en reducir los síntomas de ET. El diagnóstico precoz podría ser especialmente beneficioso en los pacientes si el tratamiento preventivo se convierte en disponible.

Comentario: La esclerosis tuberosa es una enfermedad multisistémica que puede tener diversas formas de presentación, lo que muchas veces dificulta su diagnóstico temprano. Es importante que en aquellos pacientes sin historia familiar de esclerosis tuberosa o manifestaciones dermatológicas, pero que presenten crisis convulsivas, espasmos infantiles o deterioro del desarrollo cognitivo, se considere como diagnóstico diferencial esta enfermedad. Esto permitirá no sólo la evaluación diagnóstica completa del paciente, sino también su abordaje multidisciplinario, el asesoramiento genético familiar y la disminución de la morbimortalidad, mejorando así su calidad de vida.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol