Introducción

Los tumores neuroendocrinos (TNE) del sistema gastro-entero-pancreático (GEP) son raros; se originan en el sistema endocrino difuso del tracto gastrointestinal (tumores carcinoides) y en el páncreas (tumores insulares). Estos tumores se presentan con una gran variedad de manifestaciones. Los TNE GEP representan  aproximadamente el 2% de todos los tumores gastrointestinales, pero su prevalencia ha aumentado mucho en los últimos 30 años, en parte, como consecuencia del avance en las técnicas diagnósticas.

En la actualidad se calculan 2,5-5 casos/100.000 anuales, predominantemente en las mujeres. El término carcinoide identifica a algunos tumores ileales que se originan en las células enterocromafines productoras de serotonina, los cuales tienen mejor pronóstico que los adenocarcinomas. Posteriormente se los denominó TNE, tanto a los alojados en el tracto digestivo como en las zonas extraintestinales (páncreas, pulmonares o bronquios, hígado, timo), aunque el término TNE debe ir acompañado por la especificación del origen tumoral. El término carcinoide debe ser aplicado para denominar a los tumores secretores de serotonina. El sistema endocrino difuso del tracto GEP es el más amplio del organismo, conteniendo al menos 16 tipos de células endocrinas que producen más de 50 péptidos o aminas.

Los TNE GEP se originan en el tracto gastrointestinal, pero los TNE también pueden producirse en los bronquios, pulmones (epiteliio bronquial), hipófisis, tiroides, paratiroides, timo, corteza suprarrenal y médula, y paraganglios. Los TNE GEP pueden conservar y amplificar la actividad de las células de origen, caracterizadas por la secreción de péptidos y neurotransmisores que pueden provocar síndromes clínicos típicos relacionados con su “funcionamiento” (tumores funcionantes) o pueden ser biológicamente inactivos (tumores no funcionantes) debido a diversas razones (defectos de la síntesis o secreción hormonal, degradación rápida de la hormona, síntesis de los precursores o inactividad de las hormonas, cosecreción de hormonas antagonistas). Estos tumores suelen ser esporádicos, pero también pueden ser múltiples y ocurrir en algunos síndromes genéticos como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1),  el síndrome de Piel-Lindau, la neurofibromatosis tipo 2 y la esclerosis tuberosa. La frecuencia de estos síndromes varía desde muy baja (<1%) para los carcinoides hasta elevada (80-100%) para los tumores endocrinos pancreáticos (insulinomas 5-20%), gastrinomas 25-30%, no funcionantes >50%).

Clasificación

En la tabla siguiente figura la clasificación más reciente de la OMS, en la que todos los TNE GEP están categorizados siguiendo criterios clinicopatológicos. Cada categoría incluye subgrupos de tumores funcionantes y no funcionantes. Sin embargo, esta clasificación es limitada desde el punto de vista pronóstico y su reproducibilidad no es óptima para los anatomopatólogos. Por esta razón se está desarrollando una clasificación TNM para los TNE.

Clasificación de la OMS para los TNE GEP

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, ya que los tumores pueden permanecer asintomáticos durante años o presentar síntomas obstructivos (dolor abdominal, náuseas, vómitos, colestasis) o metástasis, las cuales son halladas accidentalmente o se manifiestan mediante síndromes típicos debido a la hipersecreción hormonal. En la mayoría de los casos el riesgo de desarrollar metástasis está aumentado debido a la vaguedad de los síntomas y el retraso en el diagnóstico (promedio, 3-10 años).

Tumores neuroendocrinos gastrointestinales (carcinoides)

Los TNE del intestino delgado tienen una incidencia de 0,15-0,5 casos/100.000 anuales. Hasta la aparición de las metástasis suelen ser asintomáticos o pueden presentarse con síntomas de obstrucción debido a la reacción fibrótica local o, raramente, a la masa tumoral en sí. En este estadio, el cuadro típico es el del síndrome carcinoide que ocurre en el 18% de los pacientes con carcinoide ileal y se caracteriza por oleadas de calor, diarrea, dolor abdominal. Menos frecuente es el lagrimeo, la sudoración profusa, las telangiectasias, la fibrosis cardíaca y las manifestaciones cutáneas pelagroides debido a la carencia de niacina.

El síndrome carcinoide está causado por la liberación de serotonina (la cual deja de ser metabolizada por el hígado) y otras sustancias como las taquicininas, las prostaglandinas y las bradiquininas. Los carcinoides gástricos (4,6% de los carcinoides) se originan en las células mucosas símil enterocromafines gástricas, son en su mayoría asintomáticos y en ocasiones se hallan durante una gastroscopia. En pocos casos pueden causar un síndrome carcinoide atípico (oleadas de calor de mayor duración, de color rojo, con sialorrea, sudoración, lagrimeo, hipotensión y prurito).

Estos carcinoides se dividen en 3 grupos: con hipergastrinemia crónica (como el tipo 1 asociado con gastritis atrófica crónica) y el tipo 2, asociado al síndrome de Zollinger y Ellison en MEN-1; el tipo 3 no se asocia con hipergastrinemia, siendo en general de carácter maligno con metástasis a distancia.

Los tumores endocrinos apendiculares son a menudo pequeños y se hallan incidentalmente durante las apendicectomías, con una frecuencia de 3-9/1.000 apendicectomías; en general, son benignos. Los carcinoides colónicos dan cuenta del 8,6% de todos los carcinoides. Son más grandes y, de los carcinoides intestinales, los de peor pronóstico. Los carcinoides rectales pueden ser un hallazgo endoscópico ocasional (1:2.500). Son pequeños, no funcionantes y en el momento del diagnóstico es rara la presencia de metástasis, atribuido por los autores a la precocidad diagnóstica. Se han informado casos de carcinoides asociados con neoplasias no carcinoides secundarias, con tasas de hasta 46-55%, más frecuentemente localizadas en el pulmón, la mama, la próstata o el colon.

Tumores neuroendocrinos pancreáticos

Los tumores endocrinos del páncreas pueden presentarse como síndromes típicos provocados por la hipersecreción hormonal (insulinoma, gastrinoma, VIP-oma (VIP: polipéptido vasointestinal, glucagonoma y somatostatinoma). El 40-50% de ellos son no funcionantes o segregan péptidos de bajo impacto biológico, como el polipéptido pancreático y la neurotensina. Aproximadamente el 50% de los casos ya tiene metástasis en la etapa diagnóstica.

El insulinoma y el gastrinoma son los TNE pancreáticos más frecuentes. La incidencia de insulinomas es 2-4 casos nuevos/1.000.000 anuales, mientras que los gastrinomas se presentan como 0,5-4 casos nuevos /1.000.000 por año. El 90% de los insulinomas es benigno, de tamaño pequeño (>90% son < 2 cm) y únicos (6-13% son múltiples). El 4-6% se asocian con MEN-1. Clínicamente se caracterizan por hipoglucemia en ayunas y síntomas neuroglucopénicos. En general, la liberación de catecolaminas inducida por la hipoglucemia produce síntomas como sudoración, temblor y palpitaciones. La hipergastrinemia crónica que provoca el gastrinoma provoca una marcada hipersecreción gástrica que finalmente causa enfermedad ulcerosa péptica (la cual suele ser refractaria y grave), diarrea y enfermedad por reflujo gastroesofágico (síndrome de Zollinger y Ellison).

En el momento del diagnóstico, el 50-60% de los gastrinomas son malignos. El tumor se localiza preferentemente en el páncreas (24-53%) y el duodeno (13-49%). Alrededor del 20% de los gastrinomas forman parte del MEN-1. El diagnóstico requiere la demostración de hipergastrinemia con hiperclorhidria. Los VIP-omas son TNE secretores de VIP, el cual causa un síndrome diferente (síndrome de Verter Morrison) caracterizado por un gran volumen de agua y diarrea, hipokalemia y deshidratación. Los VIP-omas pancreáticos son raros (3-8% de todos los TNE pancreáticos). En general, son grandes (72% >5 cm) y malignos en el momento del diagnóstico (64-92%). Los VIP-omas extrapancreáticos pueden presentarse en niños y son neurogénicos (ganglioneuromas, ganglioneuroblastomas, neuroblastomas y feocromocitomas). Los glucagonomas son raros (1/20.000.000 por año). En el momento del diagnóstico ya tienen un tamaño de 5-10 cm y entre el 50 y el 82% ya tienen metástasis. El cuadro de presentación más común es el eritema migratorio necrótico asociado con intolerancia a la glucosa o diabetes, anemia, adelgazamiento, depresión, diarrea y tromboembolismo.

Los somatostatinomas son raros y se presentan en el páncreas o el intestino delgado superior, usualmente el duodeno, cerca de la ampolla de Vater. Pueden ser parte de la neurofibromatosis 1. Con frecuencia, los tumores pancreáticos son grandes y metastáticos (70-92%) en el momento del diagnóstico. Los síntomas clínicos incluyen diabetes, colelitiasis, diarrea con esteatorrea, hipoclorhidria, dolor abdominal, adelgazamiento y anemia.

Otros tumores raros son los CRH/ACTH-omas, los GRF-omas, los calcitoninomas y los neurotensiomas. Los tumores no funcionantes constituyen el 30-50% de todos los TNE pancreáticos siendo muy importante diferenciar los adenocarcinomas pancreáticos porque su pronóstico es muy diferente. Los tumores suelen ser grandes, multifocales cuando son parte del MEN-1 y malignos, con tasas entre 62 y 92%.

Diagnóstico

Determinaciones hormonales

Para el diagnóstico y seguimiento de los TNE GEP existen varios marcadores tumorales en la circulación o la orina. Entre los marcadores genéricos, la cromogranina A (CgA), una glucoproteína contenida en los gránulos de secreción de las células neuroendocrinas, es el principal marcador tumoral circulante para el diagnóstico y seguimiento de los TNE. El 60-80% de los TNE GEP, funcionantes y no funcionantes, tienen niveles elevados de CgA, aun si existen otras condiciones no neoplásicas, como la insuficiencia renal, la gastritis atrófica crónica, el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, lo que puede determinar resultados positivos falsos, reduciendo su especificidad. Otros marcadores genéricos son la enolasa específica de las neuronas, el PP y la gonadotropina coriónica humana, con menor certeza diagnóstica que la CgA.

El ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) es el marcador específico de los carcinoides productores de serotonina. Es un metabolito de la serotonina que puede determinarse en la orina de 24 horas. La sensibilidad del 5-HIAA es del 65 al 75%, mientras que su especificidad es del 90 al 100%. Ciertos alimentos y fármacos (banana, palta, berenjenas, piñas, ciruela, nueces, jarabe para la tos, paracetamol, fluoruracilo, metilsergida, levodopa, aspirina, ácido 5-aminosalicílico [5-ASA], naproxeno y cafeína) afectan la excreción urinaria de 5-HIAA si es ingerido 3-5 días antes de la recolección de la muestra de orina; pueden ocasionar resultados positivos falsos. La hormona adrenocorticotrófica (ACTH), los glucocorticoides, la heparina, la isoniazida, la metildopa y las fenotiazinas pueden dar resultados negativos falsos.

Para los TNE funcionantes, la determinación de la hormona específica responsable del síndrome característico sirve como marcador tumoral específico. En particular, en los pacientes con sospecha de insulinoma se deben determinar la glucemia, la insulina, el péptido C y la pro-insulina. Otra prueba bioquímica es el ayuno prolongado (48-72 horas), el cual representa el estándar de oro para el diagnóstico de insulinoma. El 98% de los pacientes con insulinoma desarrollará hipoglucemia dentro de las 72 horas. En el síndrome de Zollinger y Ellison se deben evaluar la gastrina sérica y el gasto de ácido gástrico basal. Si la gastrina es ≥ 1.000 ng/L y el pH gástrico es < 2,5 queda confirmado el diagnóstico. La prueba de la secretina es la prueba de provocación de elección para los pacientes con niveles de gastrina < 1.000 ng/L. La determinación de VIP en plasma se usa para el diagnóstico del VIP-oma, cuando hay sospecha de síndrome de Verter-Morrison, el glucagón para el glucagonoma y la somatostatina sérica para el somatostatinoma.

Imágenes

Los tumores gastrointestinales suelen ser estudiados mediante técnicas endoscópicas y ecografía endoscópica. Los tumores del intestino delgado pueden requerir, además de las radiografías convencionales (estudios intestinales con contraste de bario), el uso de técnicas más nuevas como la enteroscopia con balón doble y la cápsula videoendoscópica. Tanto los tumores carcinoides como los pancreáticos pueden estudiarse mediante la tomografía computarizada y la resonancia magnética, las que permiten definir la extensión de las metástasis y evaluar la respuesta al tratamiento. Ambas técnicas muestran una sensibilidad similar para la detección de estos tumores, con tasas del 30 al 94%. La ecografía endoscópica representa un papel importante en la evaluación preoperatoria del páncreas cuando se sospecha un tumor funcionante pequeño o tumores múltiples. Esta técnica es muy útil en manos experimentadas, con una sensibilidad entre el 79% y 100%. Las imágenes funcionales como la centellografía de los receptores de somatostatina tienen un gran impacto en el manejo del paciente pues brindan herramientas para estratificar mejor la enfermedad, visualizar el tumor oculto y evaluar el análogo de la somatostatina más apto para el tratamiento.

En general, los TNE expresan receptores de somatostatina por lo que la administración de somatostatina marcada con radioisótopo permite detectar el tumor mediante el centellograma de los receptores de somatostatina (CRS). El CRS es un estudio sensible altamente específico para los tumores >1cm (80-90%) con excepción del insulinoma que solo expresa receptores de somatostatina en la mitad de los casos. El CRS
también detecta metástasis a distancia con una sensibilidad que llega al 96%. La positividad del CRS podría lograr un tratamiento sistémico con análogos de la somatostatina (ASS) o radionúclidos. Por otra parte, también se han desarrollado técnicas aún más sensibles combinando la tomografía por exposición de positrones(PET)-tomografía computarizada usando levodopa, 5-hidroxitriptamina o Ga68 junto con un análogo de la somatostatina (68Ga-DOTA-octreotida-PET). Por el contrario, las imágenes de la PET convencional con fluorodesoxiglucosa no han mostrado ventajas para visualizar los TNE, debido a que éstos tienen poca actividad metabólica, con excepción de los tumores con una actividad proliferativa elevada y poco diferenciados. En la actualidad, las técnicas angiográficas, cuya sensibilidad depende del gradiente hormonal, solo se utilizan para casos especiales en centros con un equipamiento adecuado.

Anatomía patológica

La clasificación de la OMS que figura más arriba se basa en el tamaño del tumor, el número de mitosis, la presencia de atipías celulares, el índice proliferativo y la invasión vascular. La inmunohistoquímica también es una técnica importante para el estudio de los TNE. Existen varios anticuerpos disponibles contra los marcadores endocrinos generales como la enolasa específica de las neuronas, la sinaptofisina y la CgA, como así contra hormonas específicas. También es importante discriminar las formas bien diferenciadas de las poco diferenciadas de los carcinomas usando marcadores de malignidad. Con este objetivo, la expresión inmunohistoquímica de Ki67 parece ser tan importante como la determinación del índice mitótico, expresado como el número de mitosis/por campo de 10 aumentos.

Tratamiento

Cirugía

En los posible debe intentarse la cirugía radical del TNE GEP. En presencia de metástasis regionales o hepáticas y si el 90% del volumen tumoral es resecable se puede hacer la extirpación parcial del tumor. La cirugía paliativa se recomienda en: 1) el tumor primario con metástasis hepáticas inoperables (particularmente tumores funcionantes) ya que los síntomas se correlacionan con la masa neoplásica; 2) si el tumor primario está localizado en el intestino delgado, dado que puede producir obstrucción intestinal y, 3) en el caso en que la cirugía permita un tratamiento multimodal posterior.

Para las metástasis hepáticas se puede aplicar una combinación de varias terapias, como la resección quirúrgica, la embolización, la ablación por radiofrecuencia y, en ciertos casos, el trasplante ortotópico de hígado. A pesar de que hay pocos estudios al respecto se considera que estos tratamientos pueden mejorar la supervivencia a los 5 años, desde el 30% en los pacientes con tumores no tratados hasta el 50-70% en los pacientes tratados.

Tratamiento médico

El tratamiento médico depende de la elevada o poca diferenciación que muestra el tumor. Los tumores funcionantes suelen ser bien diferenciados y el primer objetivo terapéutico es el control de los síntomas. Debido a la lentitud con que crecen estos tumores, con una expectativa de vida relativamente larga, es importante lograr que el paciente tenga una buena calidad de vida. El tratamiento de los gastrinomas se basa en el uso de inhibidores de la bomba de protones, en dosis que van de los 40-60 mg/dia hasta 120 mg/día. Los insulinomas se tratan con diazoxida asociada con hidroclorotiazida; si este tratamiento no es efectivo se puede recurrir a los bloqueantes de los canales de calcio, los bloqueantes ß y los glucocorticoides. Para otros cáncer bien diferenciados, el tratamiento consiste en ASS, interferón y, más recientemente, terapia dirigida.

La somatostatina es una hormona que inhibe la secreción de varias hormonas y péptidos. Los receptores de somatostatina están presentes en la mayoría de los TNE GEP bien diferenciados, con excepción de los insulinomas. Los ASS permiten controlar los síntomas dados provocados por las hormonas y deben usarse tanto en el preoperatorio como en los tumores inoperables. A veces se usan como agentes antiproliferativos, aunque los estudios clínicos no han llegado a resultados concluyentes. En la práctica se utilizan la octeotrida y la lanreotida, los cuales se unen a los receptores subtipos 2 y 5. Un análogo nuevo, la pasireotida posee una elevada afinidad por todos los tipos de receptores de somatostatina y se muestra eficaz en los pacientes que no responden a los otros 2 análogos. Sin embargo, su uso todavía está restringido a los estudios clínicos. Los ASS son seguros, fáciles de usar y bien tolerados. Los efectos colaterales son leves e infrecuentes (diarrea, dolor abdominal, esteatorrea y colelitiasis). El interferón a en monoterapia o combinado con ASS puede usarse para inhibir la hipersecreción hormonal y estabilizar la enfermedad.  El 40-60% de los pacientes muestran respuesta bioquímica y mejoría sintomática, mientras que solo el 10-15% experimenta una reducción tumoral. Las indicaciones para el interferón son las mismas que para los ASS en los TNE gastrointestinales, excepto las crisis carcinoides. Los efectos colaterales son leves, seudogripales, fatiga, adelgazamiento, polineuropatía, miositis, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hepatotoxicidad y anticuerpos neutralizantes.

En general, los tumores poco diferenciados se tratan con diferentes esquemas quimioterapéuticos cuyo papel en los TNE GEP todavía es incierto, ya que las tasas de respuesta son variables en diferentes estudios. Mientras que los tumores bien diferenciados no responden a la quimioterapia (diversas combinaciones de estreptozoticina, doxorubicina, dacarbazina y 5-fluoruracilo), con solo el 10% de carcinoides con respuesta positiva, las mejores tasas de respuesta (40-70%) se observan en los cáncer anaplásicos, utilizando diferentes esquemas con cisplatino y etoposida, pero no hay evidencia definitiva sobre la mejoría de la supervivencia. Por otra parte, todavía faltan estudios controlados y aleatorizados que comparen el efecto de la quimioterapia con el del tratamiento biológico (ASS con/sin interferón). Los TNE GEP pueden expresar algunas moléculas como el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento del endotelio vascular y su receptor o el receptor del factor de crecimiento símil insulina, los cuales pueden ser el blanco de nuevos fármacos que están en vías de desarrollo. Otras terapias moleculares actualmente investigadas incluyen el inhibidor de la Raf-kinasa sorafenib (otros son el vatalarub y el pazopanib), y los inhibidores de la vía mTOR, el everolimus y el temsirolimus. Otros en estudio son el imatirub y el gefitirub.

Tratamiento con radionúclido del receptor del péptido (PRRT)

Otro tratamiento es el PRRT, el cual utiliza análogos de la somatostatina para impartir radioactividad al tumor mismo (usando generalmente Itrio90, Lutetio177 o Indio111), a través de los receptores de somatostatina. Se puede optar por el PRRT en pacientes con TNE GEP inoperable e imágenes de medicina nuclear positivas. De acuerdo con algunos estudios, el 50-70% de los casos pueden alcanzar la estabilización de la enfermedad y 70% el control de los síntomas. Estudios comparativos no aleatorizados muestran resultados más favorables con el octreotato [177Lu-DOTA, Tyr] considerado el péptido y radionúclido más apropiado para el PRRT. En la actualidad, la dosis tolerada es la que toleran los órganos críticos, el riñón y la médula ósea; es posible que la dosis pueda ser modificada en el futuro por modelos dosimétricos más sofisticados, adaptados a cada individuo y por la introducción de nuevos agentes protectores y nuevos radionúclidos y esquemas terapéuticos. Este tratamiento ha sido llevado a cabo en centros bien equipados y está reservado para casos seleccionados.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de IntraMed.

Referencias

1. Warner RR. Enteroendocrine tumors other than carcinoid: a review of clinically significant advances. Gastroenterology 2005; 128:1668-1684
2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, Jensen RT, de Herder WW, Thakker RV, Caplin M, Delle Fave G, Kaltsas GA, Krenning EP, Moss SF, Nilsson O, Rindi G, Salazar R, Ruszniewski P, Sundin A. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9:61-72
3. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934-959
4. Hemminki K, Li X. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2001; 92: 2204-2210
5. Levi F, Te VC, Randimbison L, Rindi G, La Vecchia C. Epidemiology of carcinoid neoplasms in Vaud, Switzerland, 1974-97. Br J Cancer 2000; 83: 952-955
6. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman A, Hawkins R, McNicol AM, Reed N, Sutton R, Thakker R, Aylwin S, Breen D, Britton K, Buchanan K, Corrie P, Gillams A, Lewington V, McCance D, Meeran K, Watkinson A. Guidelines for the  management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 Suppl 4: iv1-i16
7. Rehfeld JF. The new biology of gastrointestinal hormones. Physiol Rev 1998; 78: 1087-1108
8. Alexakis N, Neoptolemos JP. Pancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22: 183-205
9. Du e r r EM, Ch u n g DC. Mo l e c u l a r g e n e t i c s o f neuroendocrine tumors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 1-14
10. Toumpanakis CG, Caplin ME. Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Am J
11. Gastroenterol 2008; 103: 729-732
12. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tum ours. Lancet 1963; 1: 238-239
13. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological Typing of Endocrine Tumors. WHO International Histological Classification of Tumors. 2nd ed. Berlin: Springer, 2000: 56-70
14. Rindi G, Kloppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Korner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006;449: 395-401
15. Rindi G, Kloppel G, Couvelard A, Komminoth P, Koerner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451: 757-762
16. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934-959
17. Eriksson B, Kloppel G, Krenning E, Ahlman H, Plockinger U, Wiedenmann B, Arnold R, Auernhammer C, Korner M, Rindi G, Wildi S. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors--well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma.Neuroendocrinology 2008; 87: 8-19
18. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology 2005; 128:1717-1751
19. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL, Watkinson AF, Burroughs AK. Carcinoid tumour. Lancet 1998; 352: 799-805
20. Goede AC, Caplin ME, Winslet MC. Carcinoid tumour of the appendix. Br J Surg 2003; 90: 1317-1322
21. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, Dockerty MB. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med 1987;317: 1699-1701
22. Stinner B, Rothmund M. Neuroendocrine tumours (carcinoids) of the appendix. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 729-738
23. Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, Komminoth P, Ferone D, Hyrdel R, Kaltsas G, Kelestimur F, Kvols L, Scoazec JY, Garcia MI, Caplin ME. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/ carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 31-39
24. Habal N, Sims C, Bilchik AJ. Gastrointestinal carcinoid tumors and second primary malignancies. J Surg Oncol 2000; 75: 310-316
25. Tichansky DS, Cagir B, Borrazzo E, Topham A, Palazzo J, Weaver EJ, Lange A, Fry RD. Risk of second cancers in patients with colorectal carcinoids. Dis Colon Rectum 2002; 45: 91-97
26. Oberg K, Eriksson B. Endocrine tumours of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 753-781
27. Doherty GM. Rare endocrine tumours of the GI tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 807-817
28. Campana D, Nori F, Piscitelli L, Morselli-Labate AM, Pezzilli R, Corinaldesi R, Tomassetti P. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol 2007; 25: 1967-1973
29. Nobels FR, Kwekkeboom DJ, Bouillon R, Lamberts SW. Chromogranin A: its clinical value as marker of neuroendocrine tumours. Eur J Clin Invest 1998; 28: 431-440
30. Peracchi M, Conte D, Gebbia C, Penati C, Pizzinelli S, Arosio M, Corbetta S, Spada A. Plasma chromogranin A in patients with sporadic gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type 1. Eur J Endocrinol 2003; 148: 39-43
31. Taupenot L, Harper KL, O''''Connor DT. The chromograninsecretogranin family. N Engl J Med 2003; 348: 1134-1149
32. Peracchi M, Gebbia C, Basilisco G, Quatrini M, Tarantino C, Vescarelli C, Massironi S, Conte D. Plasma chromogranin A in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis, enterochromaffin-like cell lesions and gastric carcinoids. Eur J Endocrinol 2005; 152: 443-448
33. de Herder WW. Biochemistry of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 33-41
34. Hoffmann KM, Furukawa M, Jensen RT. Duodenal neuroendocrine tumors: Classification, functional syndromes, diagnosis and medical treatment. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 675-697
35. Berna MJ, Hoffmann KM, Long SH, Serrano J, Gibril F, Jensen RT. Serum gastrin in Zollinger-Ellison syndrome: II. Prospective study of gastrin provocative testing in 293 patients from the National Institutes of Health and comparison with 537 cases from the literature. evaluation of diagnostic criteria, proposal of new criteria, and correlations with clinical and tumoral features. Medicine (Baltimore) 2006;85: 331-364
36. Rockall AG, Reznek RH. Imaging of neuroendocrine tumours (CT/MR/US). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 43-68
37. Sundin A, Garske U, Orlefors H. Nuclear imaging of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 69-85
38. Gibril F, Reynolds JC, Doppman JL, Chen CC, Venzon DJ, Termanini B, Weber HC, Stewart CA, Jensen RT. Somatostatin receptor scintigraphy: its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med 1996; 125: 26-34
39. Rindi G, D''''Adda T, Froio E, Fellegara G, Bordi C. Prognostic factors in gastrointestinal endocrine tumors. Endocr Pathol 2007; 18: 145-149
40. Touzios JG, Kiely JM, Pitt SC, Rilling WS, Quebbeman EJ, Wilson SD, Pitt HA. Neuroendocrine hepatic metastases: does aggressive management improve survival? Ann Surg 2005; 241: 776-783; discussion 783-785
41. Steinmuller T, Kianmanesh R, Falconi M, Scarpa A, Taal B, Kwekkeboom DJ, Lopes JM, Perren A, Nikou G, Yao J, Delle Fave GF, O''''Toole D. Consensus guidelines for the management of patients with liver metastases from digestive (neuro)endocrine tumors: foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2008;87: 47-62
42. Quatrini M, Castoldi L, Rossi G, Cesana BM, Peracchi M, Bardella MT. A follow-up study of patients with Zollinger- Ellison syndrome in the period 1966-2002: effects of surgical and medical treatments on long-term survival. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 376-380
43. Metz DC, Sostek MB, Ruszniewski P, Forsmark CE, Monyak J, Pisegna JR. Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion. Am J Gastroenterol 2007; 102:2648-2654
44. Grant CS. Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 783-798
45. Oberg K, Kvols L, Caplin M, Delle Fave G, de Herder W, Rindi G, Ruszniewski P, Woltering EA, Wiedenmann B. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15:966-973
46. Delaunoit T, Neczyporenko F, Rubin J, Erlichman C, Hobday TJ. Medical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Am J Gastroenterol 2008; 103: 475-483; quiz 484
47. Plockinger U, Wiedenmann B. Neuroendocrine tumors. Biotherapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 145-162
48. Ben-Shlomo A, Melmed S. Pasireotide--a somatostatin analog for the potential treatment of acromegaly, neuroendocrine tumors and Cushing''''s disease. IDrugs 2007; 10: 885-895
49. Frank M, Klose KJ, Wied M, Ishaque N, Schade-Brittinger C, Arnold R. Combination therapy with octreotide and alphainterferon:effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999; 94:1381-1387
50. Oberg K, Funa K, Alm G. Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with midgut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. N Engl J Med 1983; 309: 129-133
51. Delaunoit T, Ducreux M, Boige V, Dromain C, Sabourin JC, Duvillard P, Schlumberger M, de Baere T, Rougier P, Ruffie P, Elias D, Lasser P, Baudin E. The doxorubicinstreptozotocin combination for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma; a judicious option? Eur J Cancer 2004; 40: 515-520
52. Moertel CG, Kvols LK, O''''Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991; 68:227-232
53. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, Hahn RG, Klaassen D. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992; 326: 519-523
54. Mitry E, Baudin E, Ducreux M, Sabourin JC, Rufie P, Aparicio T, Aparicio T, Lasser P, Elias D, Duvillard P, Schlumberger M, Rougier P. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999; 81: 1351-1355
55. Yao JC. Neuroendocrine tumors. Molecular targeted therapy for carcinoid and islet-cell carcinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 163-172 55 Yao JC, Hoff PM. Molecular targeted therapy for neuroendocrine tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 575-581; x
56. Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, Charnsangavej C, Yeung SC, Hess K, Ng C, Abbruzzese JL, Ajani JA. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b. J Clin Oncol 2008; 26: 1316-1323
57. Duran I, Kortmansky J, Singh D, Hirte H, Kocha W, Goss G, Le L, Oza A, Nicklee T, Ho J, Birle D, Pond GR, Arboine D, Dancey J, Aviel-Ronen S, Tsao MS, Hedley D, Siu LL. A phase II clinical and pharmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. Br J Cancer 2006; 95: 1148-1154
58. Yao JC, Zhang JX, Rashid A, Yeung SC, Szklaruk J, Hess K, Xie K, Ellis L, Abbruzzese JL, Ajani JA. Clinical and in vitro studies of imatinib in advanced carcinoid tumors. Clin Cancer Res 2007; 13: 234-240
59. Shah MH, Young D, Kindler HL, Webb I, Kleiber B, Wright J, Grever M. Phase II study of the proteasome inhibitor bortezomib (PS-341) in patients with metastatic neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2004; 10: 6111-6118
60. Forrer F, Valkema R, Kwekkeboom DJ, de Jong M, Krenning EP. Neuroendocrine tumors. Peptide receptor radionuclide therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 111-129
61. Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, Teunissen JJ, Kooij PP, de Herder WW, Feelders RA, van Eijck CH, de Jong M, Srinivasan A, Erion JL, Krenning EP. Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177Lu- DOTA(0),Tyr3]octreotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 417-422
62. Esser JP, Krenning EP, Teunissen JJ, Kooij PP, van Gameren AL, Bakker WH, Kwekkeboom DJ. Comparison of [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octreotate and [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octreotide: which peptide is preferable for PRRT? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33: 1346-1351
63. Valkema R, De Jong M, Bakker WH, Breeman WA, Kooij PP, Lugtenburg PJ, De Jong FH, Christiansen A, Kam BL, De Herder WW, Stridsberg M, Lindemans J, Ensing G, Krenning EP. Phase I study of peptide receptor radionuclide therapy with [In-DTPA]octreotide: the Rotterdam experience. Semin Nucl Med 2002; 32: 110-122
64. Anthony LB, Woltering EA, Espenan GD, Cronin MD, Maloney TJ, McCarthy KE. Indium-111-pentetreotide prolongs survival in gastroenteropancreatic malignancies. Semin Nucl Med 2002; 32: 123-132
65. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, Feelders RA, van Aken MO, Krenning EP. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124-2130