Introducción
La duodenopancreatectomía (DP) es realizada en muchos centros con alto volumen de pacientes con una mortalidad muy baja [1-4]. La tasa reducida de mortalidad es, en gran medida, el resultado de una cuidadosa selección de pacientes, manejo intraoperatorio mejorado y un mejor cuidado postoperatorio [3]. Desafortunadamente, no existe una reducción similar en la tasa de morbilidad, que permanece en alrededor de un 40% [1-4].

La persistencia de la morbilidad se debe predominantemente a la fístula pancreática (FP) [1-8]. Los abscesos abdominales y las hemorragias son secuelas comunes de la FP, que se asocian con altas tasas de morbilidad [9]. Aunque se han reportado muchos factores de riesgo diferentes, una textura pancreática blanda y un conducto pancreático no dilatado, han estado más consistentemente ligados con altas tasas de FP. En la actualidad, hay un aumento en la indicación de DP para neoplasias mucinosas papilares intraductales, lesiones quísticas y tumores endócrinos, asociados frecuentemente con un páncreas blando. Se han propuesto y analizado varios métodos para reducir la incidencia de FP.

Muchos de ellos involucran características técnicas de la anastomosis, incluyendo sitio de reconstrucción, técnica anastomótica, uso de adhesivo biológico y uso profiláctico de análogos de la somatostatina. El emplazamiento de un stent a través de la anastomosis pancreática es una estrategia atractiva para reducir la tasa de FP. Hay sólo 2 estudios prospectivos y randomizados en la literatura. El primero, un ensayo en un único centro, analizando el uso de un stent interno, no mostró una reducción de la tasa ni de la severidad de la FP, aún con una estratificación relacionada con la textura del remanente pancreático [10]. El segundo ensayo, también de un único centro, mostró que el stent externo disminuyó la tasa de FP desde un 20% a un 6,7%, pero incluyó parénquima pancreático tanto blando como duro [11].

Un análisis de subgrupo (con bajo poder estadístico) mostró una tasa reducida de FP en pacientes con stent  y páncreas blando y una tasa similar de FP entre los 2 grupos (con y sin stent) en pacientes con páncreas firme. En consecuencia, eso puede sugerir que el stent puede ser más beneficioso en los pacientes que tienen un riesgo más alto de FP, como aquellos con un páncreas blando y un conducto principal no dilatado. Este ensayo multicéntrico, prospectivo y randomizado fue diseñado para comparar los resultados después de la DP con drenaje externo con stent, versus no colocación del stent, en pacientes con un riesgo alto de FP (con páncreas blando y un diámetro del Wirsung < 3 mm).

Métodos
Protocolo
Todos los pacientes programados para DP electiva, entre enero de 2006 y marzo de 2009, fueron considerados para su inclusión en este estudio. Los criterios de exclusión fueron edad menor de 18 años, cirugía de emergencia, cirugía pancreática previa y radioterapia submesocólica previa. El protocolo fue aprobado por el comité local de ética (Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomedicale, n° 2004/22, Angers, Francia). Se obtuvo un consentimiento informado de cada paciente antes de ingresarlo en el estudio. El protocolo del ensayo fue inscripto en un sitio en Internet de ensayos clínicos (NCT01068886) [12].

Los pacientes fueron randomizados intraoperatoriamente para la colocación o no de un stent en el conducto pancreático. Ese proceso centralizado, utilizando sobres cerrados, ocurrió después de remover el espécimen de la DP y de la confirmación de un tejido pancreático blando o de un conducto pancreático no dilatado. La consistencia del parénquima pancreático, blando o firme, fue evaluada por el cirujano, mediante palpación manual del remanente pancreático.

Técnica quirúrgica
Se efectuó una DP convencional o con conservación del píloro según la decisión individual del cirujano. La técnica de la anastomosis pancreática fue realizada de acuerdo con las preferencias del cirujano [13]. No se usó rutinariamente un adhesivo preventivo de fibrina alrededor de la anastomosis pancreática. La gastroyeyunostomía y la pancreaticoyeyunostomía a aproximadamente 50 cm por encima, fueron realizadas sobre la misma asa yeyunal, que fue llevada a través del mesocolon transverso en posición retrocólica. Se efectuó rutinariamente linfadenectomía con esqueletización de la arteria hepática, desde el pedículo hepático hasta el eje celíaco y remoción de la lámina pancreática retroportal, sobre la derecha de la arteria mesentérica superior [14]. No se realizó linfadenectomía en los pacientes con enfermedad benigna comprobada. La resección segmentaria de la vena porta o de la mesentérica superior, fue efectuada cuando la masa en la cabeza pancreática era inseparable de la vena [15,16].

La resección de órganos adyacentes fue efectuada de acuerdo con la extensión de la enfermedad maligna. Se dejaron 2 drenajes redondos de silicona con aspiración cerrada, o se colocaron drenajes abiertos multicanales de silicona, en la vecindad de las anastomosis pancreática y biliar. El drenaje fue retirado progresivamente a partir del 7º día postoperatorio. La inyección profiláctica de octreotride (Sandostatin, Novartis, Rueil Malmaison, Francia; 100 µg 3 veces al día) fue iniciada rutinariamente durante la operación, una vez que se hubo decidido la resección, y continuada durante 7 días. La profilaxis del tromboembolismo, con heparina de bajo peso molecular, fue realizada sistemáticamente, aún en pacientes que tuvieron una DP con resección vascular asociada. De acuerdo con el consenso francés [17], después de la inducción de la anestesia, todos los pacientes recibieron profilaxis antibiótica (cefazolina, 2 gr, intravenosa). La terapia antibiótica fue repetida cada 4 horas durante el procedimiento operatorio. No se realizó rutinariamente una yeyunostomía de alimentación o la colocación de un tubo nasoyeyunal.

El diámetro del conducto pancreático fue medido en cada caso. En el grupo con stent, dependiendo del tamaño del conducto pancreático, se insertó un catéter de polivinilo de 3 a 6 F, con múltiples orificios laterales. Se empleó el stent más grande que podía pasarse por el conducto pancreático. Para prevenir su migración, fue asegurado al parénquima pancreático con 2 suturas absorbibles 6/0. El stent se exteriorizó a través de la pared yeyunal o gástrica y  se lo externalizó por contrabertura en la pared anterior del abdomen, conectándoselo a un reservorio (bolsa urinaria). La enterotomía o gastrotomía por donde salía el catéter, fue cerrada con una jareta y la serosa fue suturada al peritoneo de la pared anterior del abdomen.

Manejo perioperatorio
Los pacientes fueron revisados por un médico independiente diariamente hasta el egreso del hospital. Se efectuaron análisis de sangre, incluyendo amilasa sérica, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, conteo de plaquetas y pruebas de función hepática (incluyendo aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina), antes de la operación y en los días 1, 3, 5 y 7 después de la operación. Se realizó rutinariamente una radiografía de tórax al 3º y 7º día postoperatorios. También se efectuó una tomografía computada de abdomen con contraste intravenoso el 7º día después de la cirugía [18]. La dieta oral se inició de 5 a 7 días después de la operación, si no había fístula pancreática u otra complicación intraabdominal. En el grupo con stent, el drenaje pancreático se conectó a una bolsa colectora durante los primeros 14 días, con medición diaria del débito. Si no había evidencia de FP, el catéter fue cerrado y el paciente enviado a su domicilio con el stent en su lugar hasta las 6 a 8 semanas después de la DP. El stent fue removido por consultorio externo. Si había evidencia de FP, se permitió que el catéter drenara el jugo pancreático hasta la resolución de la fístula. Todos los pacientes fueron revisados 6 semanas después de la operación para completar el seguimiento.

Definiciones
La mortalidad y la morbilidad fueron definidas respectivamente como la muerte o las complicaciones que ocurrieron, ya sea durante los 30 días posteriores a la cirugía, o durante la estadía hospitalaria. Las complicaciones fueron clasificadas de acuerdo con la clasificación de Clavien [19]: grado I o complicación que induce cualquier desvío del curso postoperatorio normal; grado II o complicaciones que requieren tratamiento farmacológico; grado III o complicaciones que requieren intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica; grado IV o complicaciones con riesgo de vida, que requieren manejo inmediato o en las unidades de cuidados intensivos y grado V o muerte del paciente.

La FP fue definida de acuerdo con el International Study Group of Pancreatic Fistula [20], como líquido rico en amilasa (concentración de amilasa tres veces mayor que la sérica) recolectado por el drenaje colocado intraoperatoriamente desde el 3º día, o mediante aspiración con aguja de una colección intraabdominal. Las FP fueron graduadas de acuerdo con el impacto clínico en el curso hospitalario del paciente (grados A, B, C). La FP fue tratada con nutrición parenteral total o nutrición enteral continua por sonda nasoyeyunal, aspiración nasogástrica y administración subcutánea de análogos de la somatostatina.

El vaciado gástrico retardado fue definido como la necesidad de descompresión nasogástrica más allá del 10º día postoperatorio. La infección de la herida fue definida como la presencia de pus requiriendo apertura de la herida. La colección intraabdominal fue definida como colección líquida postoperatoria tratada con punción o drenaje. La infección pulmonar fue definida como un estudio radiográfico sugestivo con fiebre y requerimiento de antibióticos. La septicemia fue definida como un cultivo de sangre periférica positivo o un cultivo positivo de sangre obtenida del catéter venoso central. La infección urinaria fue definida como un cultivo de orina positivo con un recuento de colonias ≥ 105 y ≥ 10.000 leucocitos/ml. Las complicaciones infecciosas fueron comprobadas bacteriológicamente mediante cultivos positivos y los tipos de microorganismos aislados fueron comparados con aquellos de las muestras de bilis intraoperatorias.

Recolección de datos
Se registraron prospectivamente los datos demográficos, variables patológicas, condiciones de comorbilidad, factores de riesgo preoperatorios, detalles del procedimiento quirúrgico, diagnóstico anatomopatológico y complicaciones postoperatorias.

Análisis estadístico
El objetivo primario del estudio fue comparar la incidencia de FP en pacientes con o sin stent pancreático externo. Con una tasa anticipada de FP del 30%, basado en la experiencia bibliográfica, se calculó que una reducción a una tasa del FP del 10% requeriría la inclusión de 75 pacientes en cada grupo (significación estadística P < 0,05 y poder de 80% con una prueba de proporciones de dos colas). Se enrolaron 158 pacientes, tomando en cuenta la posibilidad de una pérdida del 5% durante el seguimiento alejado.

Los datos continuos son expresados como media ± desvío estándar. Las variables categóricas fueron analizadas con la prueba de Chi-cuadrado o la exacta de Fisher y las variables continuas con la prueba de t de Student o la de U de Mann-Whitney, cuando fue apropiado. Una P < 0,050 fue considerada significativa. Todos los análisis estadísticos fueron de 2 colas y basados en el principio de intención de tratamiento. El análisis multivariable fue realizado utilizando un modelo de regresión logística no condicional para derivar los odds ratios (OR). Para comprobar la independencia de los factores de riesgo, las variables significativas (P < 0,15) en el análisis univariado, fueron ingresadas en el modelo de regresión logística multivariado con una tasa de probabilidad delante de la selección y un criterio de P < 0,05. Los análisis estadísticos fueron efectuados utilizando el programa SPSS, versión 10.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultados
De los 623 pacientes considerados elegibles para el estudio, 465 fueron excluidos porque rehusaron participar (n = 37), porque fueron sometidos sólo a una laparotomía exploradora (n = 59), porque tenían un parénquima pancreático duro o un conducto pancreático dilatado (n = 356) o tenían una pancreatectomía total [13]. Los 158 pacientes restantes que fueron sometidos exitosamente a una DP, fueron randomizados intraoperatoriamente, para recibir un stent externo insertado a través de la anastomosis para drenar el conducto pancreático (n = 77) o sin stent (n = 81). No hubo una violación mayor del protocolo. Los 2 grupos fueron bien apareados de acuerdo con sus características clínicas de base, síntomas preoperatorios y procedimientos preoperatorios (Tabla 1). Los 2 grupos fueron comparables en la proporción de DP convencional y con preservación del píloro, resección de la vena porta, tipo de anastomosis pancreática (pancreaticogastrostomía o pancreaticoyeyunostomía) y otros procedimientos concomitantes. Los 2 grupos fueron comparables también en términos de indicaciones para la DP (Tabla 2). La enfermedad maligna fue el diagnóstico anatomopatológico más común en ambos grupos.

• TABLA 1: Características de los pacientes datos preoperatorios e intraoperatorios

 • TABLA 2: Indicaciones para la duonenopancreatectomía

Los datos postoperatorios se resumen en la Tabla 3. Seis pacientes (3,8%) fallecieron después de la cirugía, 3 en el grupo con stent (por hemorragia, accidente cerebrovascular y shock séptico) y 3 en el grupo sin stent (2 por hemorragia y 1 por isquemia hepática). La morbilidad global y la tasa de FP fueron 51,8% y 34,2%, respectivamente. Las tasas de FP no difirieron significativamente entre los diferentes centros y fueron desde el 17% al 47% (P = 0,15). La tasa de FP fue significativamente más baja en el grupo con stent comparado con el grupo sin stent (26% vs 42%; P = 0,034). Los niveles medios de amilasa drenados en el 3º día postoperatorio fueron de 879 U/L en el grupo sin stent y 734 U/L en el grupo con stent. La intervención radiológica o quirúrgica por FP fue requerida en 9 pacientes en el grupo con stent y en 12 pacientes en el grupo sin stent.

La mortalidad postoperatoria (n = 5 vs. n = 1; P = 0,009) y la hemorragia (n = 15 vs. n = 5; P < 0,0001) estuvieron estadísticamente correlacionadas con la ocurrencia de la FP. Hubo 5 pacientes con una FP de grado A en el grupo sin stent y 1 en el grupo con stent, que no requirieron tratamiento específico. Los otros pacientes fueron tratados conservadoramente con nutrición enteral o parenteral, análogos de la somatostatina y antibióticos. La demora media global para el cierre de la FP fue de 13,8 ± 9,4 días (rango: 3-42) después del diagnóstico: 16 ± 11 días en el grupo sin stent y 10,2 ± 17,2 días en el grupo con stent (P = 0,06). En el grupo con stent el volumen medio de jugo pancreático drenado diariamente desde el conducto pancreático, durante los primeros 10 días después de la DP, fue de 108 mL/d. Siete stents (9,1%) fueron improductivos, incluyendo 6 que no estaban en su lugar en la tomografía computada realizada al 7º día postoperatorio. Entre esos 7 pacientes, la tasa de FP fue de 28,6% (n = 2), no diferente estadísticamente con la de los pacientes con stents productivos (25,7%; P = 0,9). No hubo complicaciones específicas después de la colocación del stent pancreático: 3 pacientes tuvieron pancreatitis (3,9%) del páncreas remanente en el grupo con stent versus 1 paciente en el grupo sin stent (P = 0,28).

• TABLA 3: Resultados postoperatorios

El grupo con stent tuvo una morbilidad global significativamente más baja (41,5% vs. 61,7%; P = 0,01), morbilidad quirúrgica (35,1% vs. 55,5%; P = 0,009) y vaciamiento gástrico retardado (7,8% vs. 27,2%; P = 0,001) comparado con el grupo sin stent. El débito de la sonda nasogástrica fue similar en los 2 grupos, excepto en el 5º día postoperatorio: 527 ± 364 mL en el grupo sin stent y 791 ± 899 mL en el grupo con stent (P = 0,04). En la Tabla 4 se detallan las complicaciones postoperatorias en cada grupo. No hubo diferencias significativas en la tasa de mortalidad (3,7% vs. 3,9%; P = 0,37) y en la estadía hospitalaria (22 días vs. 26 días; P = 0,11). La media de la duración de la estadía hospitalaria de los pacientes que desarrollaron FP fue de 23,2 ± 12,3 días, significativamente más larga que la de los pacientes sin FP (19,7 ± 7 días; P < 0,0001).

• TABLA 4: Complicaciones postoperatorias

Sólo 3 factores estuvieron estadísticamente relacionados con la ocurrencia de la FP: género, colangitis preoperatoria y ausencia de stent pancreático (Tabla 5). En el análisis multivariado, los factores preventivos independientes para la FP fueron: género femenino (OR = 0,43 [0,21-0,87); P = 0,02) y la presencia del stent pancreático (OR = 0,51 [0,25-1]; P = 0,05).

• TABLA 5: Factores de riesgo para la FP en el análisis univariado

Discusión
En este estudio prospectivo y randomizado, los autores reportan una reducción significativa de las tasas de FP, morbilidad global y vaciado gástrico retardado, con el uso de un stent externo a través de la anastomosis pancreática, después de una DP, en pacientes con riesgo alto por textura pancreática blanda y/o conducto pancreático principal no dilatado.

A pesar de los recientes avances en los procedimientos quirúrgicos y en las técnicas de manejo postoperatorio, una proporción significativa de pacientes sometidos a DP, desarrolla FP, que es la causa más frecuente de muerte postoperatoria [9]. Se han probado varios métodos para disminuir la incidencia de FP, incluyendo variaciones técnicas (modificación de la pancreaticoyeyunostomía, reconstrucción con una pancreaticogastrostomía, ligadura del conducto pancreático, obliteración del conducto pancreático con pegamento), administración perioperatoria de análogos de la somatostatina, uso de adhesivos sellantes, ausencia de drenaje intraperitoneal. En consecuencia, parece que es necesario continuar la búsqueda de una técnica quirúrgica más confiable para reducir la FP después de la DP.

Sólo los pacientes con alto riesgo de fístula pancreática (con páncreas blando y un diámetro del Wirsung < 3 mm) fueron incluidos en este ensayo. Las características del remanente pancreático son los mayores factores de riesgo para la FP reportados en la literatura [21-24]. Es ampliamente aceptado que un remanente pancreático fibrótico, en pancreatitis crónica o carcinoma pancreático, facilita la cicatrización de la anastomosis pancreática, mientras que un parénquima blando y friable, hallado frecuentemente en el carcinoma periampular y en las lesiones quísticas o endócrinas, hace difícil la realización de la anastomosis. Una revisión de 2.644 pacientes [25], reportó una tasa de FP del 5% en pancreatitis crónica, 12% en cáncer pancreático, 15% en cáncer ampular y 33% en cáncer del conducto biliar.

El diámetro del conducto pancreático principal menor de 3 mm [26-28] y la secreción diaria de jugo pancreático han sido reportados como un factor de riesgo para la FP. Estos 2 últimos factores estuvieron asociados con un parénquima pancreático normal (blando). Es en esas difíciles situaciones en donde parece más relevante disminuir la tasa de FP. Además, 3 ensayos prospectivos y randomizados [31-33], no demostraron una diferencia estadísticamente significativa en términos de tasas de FP y morbilidad global entre la pancreaticogastrostomía y la pancreaticoyeyunostomía, y un reciente meta-análisis confirmó esos resultados [34]. Por esa razón, la pancreaticogastrostomía y la pancreaticoyeyunostomía fueron incluidas en este ensayo de acuerdo al criterio del equipo quirúrgico o del cirujano.

El stent pancreático a través de la anastomosis pancreática después de la DP ha sido reportado hace mucho, con una tasa de FP de entre el 0% y el 16% [35,36]. Todas esas series carecían de un grupo de control sin stent pancreático. Hay pocos estudios comparativos en la literatura [10,11,37-39]. Tres estudios demostraron una reducción en la tasa de FP desde el 20% al 6,7% utilizando un stent externo. Winter y col. [10], en un segundo ensayo prospectivo y randomizado, han demostrado que la pancreaticoyeyunostomía sin stent tuvo el mismo resultado que una anastomosis con stent. En ese estudio, los autores usaron – de manera opuesta al estudio de Poons y al presente trabajo, un stent interno. Ohwada y col. [40], en un estudio no randomizado, incluyendo a 37 pacientes en cada grupo, no demostraron una diferencia entre el uso de un stent interno o externo. En un estudio prospectivo y randomizado, incluyendo 21 y 22 pacientes en cada grupo [41], la pancreaticoyeyunostomía con un stent interno mostró una tasa similar de FP en comparación con la pancreaticoyeyunostomía con stent externo. Estos 2 estudios, con un número pequeño de pacientes, carecieron de poder estadístico; Kamoda y col. [41] calcularon que se requerían 58 pacientes en cada rama.

Pueden darse algunas razones para apoyar la utilidad de un stent pancreático externo para disminuir la FP. El desvío de las enzimas pancreáticas del área de la anastomosis pancreática, previene la acción digestiva sobre el remanente pancreático. La colocación de un stent en el conducto pancreático permite un emplazamiento más preciso de las suturas durante la anastomosis pancreática. El stent pancreático podría disminuir la chance de migración, comparado con el uso de un stent interno corto.

El stent externo ofrece un mejor desvío del jugo pancreático, lejos de la anastomosis. Se asume que el stent interno cae en la luz intestinal con una demora postoperatoria variable. Se ha reportado la migración proximal de un stent en el conducto pancreático [42] y podría alcanzar alrededor del 5% después de la colocación endoscópica [43]. La exteriorización del stent evita esa complicación y puede ser una mejor alternativa. En el presente estudio no se observaron complicaciones relacionadas con el stent externo en sí mismo o con el método de inserción del stent. Estudios experimentales demostraron que la exclusión del jugo pancreático del intestino induce inmediatamente un aumento en la secreción del jugo gástrico y en el volumen gástrico. Esas consecuencias fisiopatológicas podrían argumentar a favor del uso de un stent interno.

En el presente estudio, el débito de la sonda nasogástrica fue similar en los 2 grupos y la tasa de vaciado gástrico retardado fue menor en el grupo con stent pancreático. La patogénesis del vaciado gástrico retardado es multifactorial. Para algunos autores [44,45] la presencia de una FP y las complicaciones intraabdominales fue el factor más significativo para la demora en el vaciado gástrico. La reducción de la tasa de FP por un stent pancreático externo podría explicar la reducción de la tasa de vaciado gástrico retardado.

En la discusión, Poon y col., suponen que el stent podría reducir la severidad de la FP [10]. En los pacientes que tenían un stent y desarrollaron FP, la misma pudo ser manejada más fácilmente, conservadoramente, sin requerimiento de reoperación. Los autores del presente trabajo no pudieron demostrar esa hipótesis en su estudio. No obstante, la FP tendió a cerrar más rápidamente en el grupo con stent.

Una crítica potencial a este estudio puede ser que algunos factores técnicos no fueron estandarizados y factores no conocidos del cirujano pudieron ser un factor de confusión en los resultados. Todos los equipos quirúrgicos digestivos involucrados en este ensayo fueron centros con un volumen alto o medio de pacientes, de acuerdo con algunos estándares norteamericanos [46]. El carácter multicéntrico del estudio permite la extrapolación de los resultados a la práctica quirúrgica diaria.

Los autores no efectuaron inyección de contraste a través del stent para confirmar el diagnóstico de fístula pancreática, porque consideran que la mejor manera de diagnosticarla es monitoreando estrechamente el débito del drenaje en el lecho pancreático. Prefirieron realizar una tomografía computada abdominal con contraste endovenoso en el 7º día postoperatorio [18]. En los pacientes con alto riesgo de FP que inicialmente es clínicamente silente y no detectada basado en los criterios clínicos y biológicos, la tomografía computada puede ser propuesta como una herramienta complementaria de diagnóstico, particularmente para la detección de la fístula pancreática clínicamente oculta [18].

En conclusión, este ensayo multicéntrico, prospectivo y randomizado demostró que el uso de un stent externo a través de la anastomosis pancreática reduce la tasa de FP. Es un procedimiento seguro y sencillo y el stent externo es fácilmente disponible en todos los hospitales. Consecuentemente, su uso sistemático debería ser recomendado después de una DP con textura pancreática blanda y conducto pancreático principal no dilatado.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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