Introducción
El trastorno de ansiedad social (TAS) muestra una prevalencia estimada en doce meses de 3% a 7.1%, y a lo largo de la vida, de 3-5% a 12.1%. Se desconocen los motivos de esta discrepancia.

La media de edad de inicio es de 13 años; y tiene un alto grado de cronicidad, con más del 65% de los afectados no recuperados luego de 10 años de seguimiento.

El 71% de las personas que cumplen con los criterios del TAS, según la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), refieren ocho o más situaciones temidas. El TAS suele asociarse con un alto grado de comorbilidades, especialmente agorafobia, distimia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y trastorno de angustia; y con un importante deterioro del funcionamiento social, que se ve en el 90% de los casos “puros” de TAS, y aun más en presencia de otras comorbilidades.

Los fármacos de primera elección para el TAS son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), específicamente escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y venlafaxina Xde liberación extendida (LE). Los tratamientos cognitivos conductuales también han resultado eficaces. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes obtienen una buena respuesta con la terapia inicial.

La pregabalina es un ansiolítico que se une a la proteína alfa2-gamma y en diversos estudios demostró una eficacia semejante, o incluso superior, a la de la venlafaxina LE en el tratamiento del TAG. Dos estudios piloto analizaron el papel de los ligandos de la proteína alfa2-gamma en el TAS y describieron efectos positivos reflejados en los puntajes de la Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) y otros criterios secundarios.

Los autores de este trabajo analizaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la pregabalina en relación con los síntomas del TAS.

Métodos
Se seleccionaron pacientes > 18 años con diagnóstico de TAS, del subtipo generalizado, según los criterios diagnósticos del DSM-IV, confirmado por un Mini-International Neuropsychiatric Interview y un puntaje de la LSAS > 50. Las mujeres debían utilizar métodos anticonceptivos de barrera u hormonales, ser posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles y no estar amamantando. Se excluyeron aquellos con diagnóstico de trastorno de angustia, TAG, anorexia, bulimia, delirio, demencia u otro trastorno cognitivo relevante; depresión mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, por estrés postraumático, limítrofe o de personalidad antisocial; algún trastorno esquizofrénico o psicótico, bipolar o facticio, actual o pasado; adicciones que no estuviesen en remisión durante > 6 meses, o con análisis urinarios positivos; un puntaje > 3 en el ítem 1 (ánimo depresivo) de la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D); depuración de creatinina < 60 ml/min; alguna enfermedad hematológica, autoinmune, endócrina, cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal o neurológica descompensada; cambios electrocardiográficos compatibles con isquemia aguda; antecedentes recientes de convulsiones o necesidad de tratamiento anticonvulsivo; tratamiento previo con pregabalina, gabapentina o benzodiazepinas dentro de las 2 semanas previas o el uso concomitante de medicación psicotrópica.

En la primera fase del estudio, de 1 semana de duración, se determinó la elegibilidad del paciente, y en la segunda, de 11 semanas, se aleatorizó el tratamiento a doble ciego, en grupos paralelos, que comenzó con un período de titulación de dosis de 6 días y finalizó con otro de 1 semana de disminución progresiva. Los participantes de esta segunda etapa recibieron una de tres dosis fijas de pregabalina o placebo. Las dosis preestablecidas fueron 300 mg/d (PG300), 450 mg/d (PG450) y 600 mg/d (PG600), siempre en tres tomas diarias. Se comenzó con 100 mg tres veces diarias; los grupos con 450 mg y 600 mg aumentaron a 450 mg/d al cuarto día; y el de 600 mg alcanzó la dosis al séptimo.

El criterio principal de valoración fue el puntaje total de la LSAS, que evalúa el temor, la ansiedad y las conductas de evitación asociadas con distintas situaciones sociales. Los criterios secundarios fueron los puntajes en la Hamilton Anxiety Rating Scale, en la HAM-D, en la Clinical Global Impression-Improvement Scale (CGI-I), en las subescalas de fobias totales y fobia social del Marks Fear Questionnaire (MFQ) y en la Short Form-36 Health Survey, todos realizados a intervalos regulares a lo largo de las 10 semanas de duración del estudio (la LSAS también se efectuó en un control posterior), junto con controles de signos vitales, análisis de laboratorio y electrocardiogramas (ECG). En cada visita de control, se registraron los eventos adversos (EA), en términos de momento de aparición, intensidad, resultado clínico y relación con el tratamiento.

El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total de la LSAS. Se calculó el número de pacientes que podría ser necesario tratar para generar daño (NND) para las interrupciones de tratamiento.

Resultados
En total, 328 pacientes tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio. Las características clínicas y demográficas iniciales eran similares en los 4 grupos. El paciente típico tenía entre 25 y 45 años y había presentado TAS por primera vez en la adolescencia.

La proporción de pacientes que completaron el estudio fue algo menor en los grupos PG300 (67.9%), PG450 (70.9%) y PG600 (68.3%), respecto del asignado a placebo (75.6%). El NND para la interrupción del tratamiento, en total y por EA, fue de 13 y 5.2 para PG300, de 21.3 y 7.8 para PG450, y de 13.7 y 6.3 para PG600, respectivamente.

El promedio de reducción del puntaje de la LSAS fue significativamente mayor para PG600 que para placebo (p < 0.01); la reducción final no difirió significativamente entre placebo y PG450 o PG300. La mejora de la LSAS se observó dentro de la semana de iniciado el tratamiento con PG600. Se vio también una mejora significativa con PG450 en la semana 10.

La dosis de P600 se asoció, además, con una mejora significativa en la última observación frente a placebo, en diversos criterios secundarios de valoración, incluso las subescalas de temor y conductas de evitación de LSAS y el MFQ para fobias totales y fobia social. Las dosis de PG300 y PG450 no se asociaron con mejoras notables en la mayoría de los criterios secundarios.

A la semana 10, solo PG600 se vinculó con mejoras significativas en los criterios secundarios de valoración respecto del placebo.

La proporción de pacientes con buena respuesta en la CGI-I final fue significativamente mayor con PG600 (p = 0.0003 respecto de placebo).

Se detectaron EA en la mayoría de los participantes, especialmente entre los tratados con las tres dosis de pregabalina. Estos fueron similares a los señalados en revisiones previas y comprendieron somnolencia, mareos, pensamientos anormales, sequedad de boca y aumento de peso. La incidencia de EA calificados como graves fueron más frecuentes con PG300 (10.3%) y PG450 (8.1%), que con PG600 (4.9%) y placebo (3.7%). La somnolencia fue un EA temprano, con una duración media de 10 días con PG300, de 13 con PG450, de 20 con PG600 y de 31 con placebo. Hubo una escasa proporción de pacientes que calificó este EA como grave (5.1% con PG300, 2.3% con PG450 y 2.4% con PG600). La frecuencia de interrupción del tratamiento por EA fue mayor con pregabalina (14 a 21%) que con placebo (1%).

Se detectaron 3 EA graves en los tratados con pregabalina, de los cuales solo uno se consideró probablemente relacionado con la medicación: un paciente con PG450 que presentó una miopatía con signos de rabdomiólisis al día 16, que interrumpió el tratamiento al día 19 y se recuperó al día 33.

No hubo alteraciones en las pruebas de laboratorio, ECG, examen físico o signos vitales. Se observó una frecuencia de aumento ponderal significativo (> 7%) similar con las tres dosis de pregabalina (7.8% con PG300, 9% con PG450 y 9.4% con PG600), y algo menor con placebo (2.7%). El promedio fue de 1.7 (2.1) kg con PG300; 2.0 (2.5) kg con PG450; 2.3 (3.1) kg con PG600 y 0.7 (2) kg con placebo.

Discusión
Los resultados de este estudio indican que la dosis de 600 mg de pregabalina fue significativamente más eficaz que el placebo para mejorar los síntomas del TAS, lo que se reflejó en una reducción del puntaje total de la LSAS, y también se asoció con una mejora sustancial de la mayoría de los criterios secundarios evaluados, como las subescalas del MNFQ de fobias totales y fobia social, y la respuesta en la CGI-I.

En el análisis de la semana 10, además de las mejoras señaladas en relación con PG600, se observaron efectos con PG450, aunque no se descarta un sesgo por la rápida titulación de la dosis.

Estos hallazgos coinciden con un estudio previo anterior con PG600. Los autores no encontraron otros trabajos referidos a dosis superiores.

En este caso se eligió un esquema posológico de tres tomas diarias. Si bien un trabajo que lo comparó con el de dos tomas diarias demostró una eficacia similar de ambos esquemas en el contexto del TAG, faltan datos referidos al TAS.

En el estudio presentado, los participantes tenían un trastorno de mayor gravedad que los incluidos en estudios previos, según los puntajes de LSAS. A diferencia de los ISRS y los IRSN, la pregabalina presentaría una relación dosis-respuesta en el tratamiento del TAG y más aún en el del dolor neuropático y la epilepsia.

Los EA descriptos coinciden con informes anteriores, y su intensidad es principalmente leve a moderada. La somnolencia y los mareos fueron los más frecuentes, de aparición temprana y en general cedieron dentro de las primeras semanas de su uso. También podrían responder a la rapidez de la titulación de la dosis, la máxima de las cuales fue alcanzada en 7 días.

El perfil de EA de la pregabalina es muy distinto del de los ISRS y los IRSN aprobados para el tratamiento del TAS, que consisten en efectos gastrointestinales, disfunción sexual e insomnio, salvo el caso de la paroxetina, cuya incidencia de somnolencia es similar a la de la pregabalina.

Se comprobó un riesgo de aumento ponderal clínicamente significativo (> 7%) relativamente bajo (NND = 15 para los pacientes del grupo PG600).

Como limitaciones, los autores señalan que la tasa de interrupción de aproximadamente 30% en los grupos de tratamiento activo podría haber reducido la capacidad de detectar diferencias entre ellos; y es posible que la alta incidencia de EA, especialmente en el grupo PG600, haya alterado el cegamiento.

En resumen, la dosis de 600 mg/d de pregabalina es segura y eficaz en el tratamiento del TAS. Se debe determinar su papel como alternativa a un ISRS o IRSN, o como agregado a estos, para potenciar la terapia farmacológica o la cognitivo conductual. Esta necesidad radica en las bajas tasas de recuperación de los trastornos de ansiedad y en que la mayoría de los individuos tratados con ISRS requieren, además, benzodiazepinas.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica